[发明专利]人4IgB7-H3的突变编码基因及其调节免疫的应用

说明书

本发明公开一种新的人4IgB7‑H3的突变编码基因及其调节免疫的应用，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。该人4IgB7‑H3的突变编码基因比野生型基因的生物学功能增强，即突变编码4IgB7‑H3与抑制性受体结合对T细胞的增殖、活化的抑制作用增强。对4IgB7‑H3作为共刺激分子在T、B细胞活化、辅助T细胞分化，信号转导及效应细胞的细胞因子分泌过程中起重要作用。对肿瘤逃避免疫监视中难以诱导肿瘤特异性T细胞激活的主要原因起到了解决及治疗作用。其在制备基因组工程、基因重组、以T细胞和树突状细胞为基础的治疗恶性肿瘤和传染性疾病的免疫治疗药物、疫苗以及蛋白替补疗法、缓解过敏等中有突出而广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药免疫疗法领域，尤其涉及一种人4IgB7-H3的突变编码基因及其调节免疫的应用。

背景技术

正性/负性协同刺激信号(又称共刺激信号，Co-stimulatory signals)之间的有序调节达到的动态平衡在机体抵抗外来抗原的入侵以及防止自身免疫性疾病的发生中起着重要的作用。T淋巴细胞(简称T细胞)的活化或增殖依赖于正性/负性双重信号，其对T细胞抗原特异性的有效激发以及免疫效应适时中止是必须的。免疫调节失去平衡、不管抑制或者过度激活，都属于免疫异常，从而影响机体的免疫应答，引起的疾病即为各种免疫性疾病，包括肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等。另一方面，T细胞活化与增殖依赖于双信号：一是抗原呈递细胞(APC)呈递的抗原肽-人类白细胞抗原(HLA)复合物，二是共刺激信号(第2信号)。APC呈递的抗原肽-人类白细胞抗原(HLA)复合物由特殊T细胞抗原受体(TCR)识别，并将信号传递给T细胞，该信号对T细胞活化是必需的，但不引起T细胞增生和分泌细胞因子。共刺激信号为T细胞抗原特异性激活所必需，启动、维持并调节活化级联反应决定了T细胞是活化增殖、抑或转变为无反应状态(anergy)甚至凋亡(apoptosis)。双信号学说(two-signal model)的提出，解释了成熟外周B细胞如何识别抗原，以及T细胞如何获得来自于APC呈递的抗原肽-主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex I，MHC)信号，因此共刺激信号已经成为人们研究的热点。共刺激信号为抗原(Ag)非特异性，除影响T细胞的活化与增殖外，还直接影响细胞因子的产生。共刺激分子在肿瘤免疫中起重要作用。研究发现大多数肿瘤细胞表达MHC-1类分子和肿瘤Ag，是潜在的APC，但免疫原性较弱，因为其不表达或低表达B7-1，故难以诱导肿瘤特异性T细胞激活，这是肿瘤逃避免疫监视的重要原因之一。因此，可以通过增加或增强共刺激信号，达到治疗肿瘤的作用。

由此可见，肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生、侵袭及转移的重要机制。由于肿瘤细胞通常不能提供有效的抗原信号，自身具备抵抗免疫效应细胞攻击的能力，或者机体存在免疫应答缺陷及免疫抑制，这些情况均导致了肿瘤细胞逃避机体的免疫监控。在这一过程中，协同刺激分子(又称共刺激分子)及其调节网络发挥着重要作用。协同刺激分子是T淋巴细胞活化过程中一类重要的调节分子，共刺激分子与其受体或配体作为共刺激信号，在T、B细胞活化、辅助T细胞分化、信号转导及效应细胞的细胞因子分泌过程中起重要作用。协同刺激分子主要分为B7/CD28和TNF/TNFR两个超家族。经典的B7/CD28信号途径主要以协同刺激的形式来调节初始T细胞的活化。然而，新近发现的一些B7家族新成员亦可通过作用于活化的T细胞，对免疫应答起到负性调控作用。B7家族属免疫球蛋白类，为50000～70000d的跨膜糖蛋白，B7免疫蛋白家族的成员包括B7-1、B7-2、B7-H1(即PD-L1)、B7-H2、B7-H3和PD-L2。它们结构相似均可在机体免疫过程中作为共刺激信号，参与T、B细胞的活化和机体免疫。因此，B7家族在肿瘤治疗、器官移植和自体免疫病的治疗方面有重要作用，在基础研究方面则可以用于T、B细胞分化、活化机制、抗原提呈、共刺激机制、免疫耐受、移植排斥反应和自体免疫等的研究。