[发明专利]一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种二(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲酮的合成方法，所述方法，具体操作步骤如下：步骤1、1‑氯甲酰基‑4‑甲基哌嗪盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢加入N‑甲基哌嗪，反应完全，得到反应液；步骤2、将步骤1得到的反应液倒入水中，水相用有机溶剂萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲酮。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法。

背景技术

佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono-Poulene Rorer)开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，于2005年4月在美国上市。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市，右佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。

佐匹克隆结构如下：

其合成方法通常以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪为原料与4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐经过缩合得佐匹克隆。

其中，1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐是合成佐匹克隆的关键原料，在生产工艺中，其加入量是过量的，所以会生成杂质二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(称为：化合物BI)，

国内现有的化合物BI生产厂家只有一家，且产品的纯度只有95％，而现有技术报道采用的是N-甲基哌嗪与光气合成，迫切需要通过更安全的方法合成高纯度的化合物BI。

因此，迫切需要提供一种简便的、低成本的制备化合物BI的方法，为佐匹克隆的质量控制提供高纯度的杂质对照品。

发明内容：

本发明提供了一种高纯度佐匹克隆杂质化合物BI(二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮)的合成方法，该方法操作简单、分离纯化容易、得到的产品纯度高。

本发明化合物BI的合成方法，合成路线如下：

所述方法，具体操作步骤如下：

步骤1、1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪，反应完全，得到反应液；

步骤2、将步骤1得到的反应液倒入水中，水相用有机溶剂萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。

其中，步骤1中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈的一种或多种；有机溶剂用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的4-6倍体积(体积重量比，ml/g)。

其中，步骤2中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，优选二氯甲烷；用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的5-20倍体积(体积重量比，ml/g),优选8-12倍。

优选的，本发明所述合成方法，步骤如下：

步骤1、将1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪，反应2-6小时后，检测反应完全；

步骤2、将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。

其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与N-甲基哌嗪投料摩尔比为1：(1～2)，优选1：(1.1～1.3)；