[发明专利]一种纯化利托那韦中间体原料的方法

说明书

本发明公开一种纯化利托那韦中间体原料的方法，用于去除(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷异构体，属于医药化工技术领域。该方法具体是将(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷原料加至异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，搅拌混合，抽滤，洗涤滤饼，然后真空干燥，即得。采用本发明的方法，精制得到的(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷异构体纯度小于0.1％，符合质量要求。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种纯化利托那韦中间体原料的方法，具体涉及一种去除(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷异构体的方法。

背景技术

利托那韦是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂，目前临床多将利托那韦与洛匹那韦联合应用，通过利托那韦与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高治疗作用。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链，其中(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷是合成利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的重要原料。(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷具有3个手性中心，目前购买的原料中通常带有异构体杂质，会影响后续过程成品的纯度及工艺，因此，如果在前期对购买的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷进行精制去除相关异构体，可以提高后续合成工艺的得率和成品纯度，大大节省成本。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种纯化利托那韦中间体原料的方法，其可降低相关异构体的纯度，提高后续合成工艺的得率和成品纯度，节省成本。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种纯化利托那韦中间体原料的方法，将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷原料加至异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，搅拌混合，抽滤，洗涤滤饼，然后真空干燥，即得。

进一步地，所述(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷原料中(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷异构体的纯度＞1.5％。

进一步地，所述(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷原料、异丙醇和正庚烷的用量比为30g：15mL：300mL。

进一步地，搅拌混合的条件为25～30℃搅拌2h，搅拌速度为300-400r/min。

进一步地，所述洗涤滤饼是用正庚烷洗涤。

进一步地，所述真空干燥的温度为50±5℃，真空度≥-0.09Mpa。

采用上述方案后，本发明精制得到的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷异构体纯度小于0.1％，符合质量要求。

具体实施方式

目前，(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷是合成105C-1(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的主原料，合成过程如下式所示：