[发明专利]免疫球蛋白IgE在肺动脉高压中的用途

说明书

本发明涉及免疫球蛋白IgE在肺动脉高压中的用途。具体地，本发明涉及用于检测受试者样品中IgE水平的检测剂在制备用于诊断肺动脉高压和/或在制备用于监测肺动脉高压进展程度的试剂中的用途；另一方面，本发明涉及IgE抑制剂在制备用于预防和/或治疗受试者中肺动脉高压的药物中的用途，所述IgE抑制剂为抗IgE抗体或其功能片段。

技术领域

本发明涉及医疗和医药领域。具体地，本发明涉及肺动脉高压的诊断和治疗的领域。更具体地，本发明涉及血清IgE水平在诊断肺动脉高压中的用途，以及靶向IgE的试剂在治疗肺动脉高压中的用途。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Hypertension,简称PH)是指由多种疾病和不同病理机制导致的肺血管结构和功能异常、肺血管阻力进行性增加，平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg的综合征。在生理状态下肺血管的收缩和舒张维持平衡状态，而在PH中这种平衡被打破，导致肺血管收缩的致病因素增加。其中肺动脉高压中肺动脉的中膜平滑肌层增厚，内膜增生，肺血管周围肌化，进而形成丛样病变，导致易形成血栓，阻塞血管，增加了右心室后负荷，使肺动脉压和右心室收缩压代偿性增加，右心室壁肥厚、纤维化，最终导致右心衰竭。现有的靶向治疗药物尽管可以舒张堵塞的血管、减轻肺血管压力，起到延缓病情恶化的效果，但无法在患者中逆转血管重构。因此仍然急需筛选有效改善血管重构且能够尽快进入临床的药物用于肺动脉高压的治疗。

PH的致病机制复杂，内部遗传因素和外部环境因素在其病情发展进程中都扮演了重要角色。免疫细胞参与的炎症反应与PH中的肺部血管重构密切相关；与健康对照相比，在PH患者肺部病理组织切片中，增厚的血管壁内伴有各种炎症细胞和炎症因子的浸润，损伤周围大量聚集T、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞等免疫细胞。其中B细胞分泌的自身抗体在PH进展中具有重要作用，以B细胞为靶点的利妥昔单抗在临床实验中取得了一定效果。

免疫球蛋白E(Immunoglobulin E，简称IgE)由B细胞分泌并在B细胞的表面上表达。B细胞合成的IgE通过经短膜结合区连接至成熟IgE序列的跨膜结构域锚定于B细胞膜中。IgE受体(FcεR)有两种类型：IgE高亲和力受体FcεRⅠ主要表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面；IgE低亲和力受体FcεRⅡ，和IgE结合亲和力比FcεRⅠ低100～1 000倍，主要表达于B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、血小板等细胞表面。IgE与过敏性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、消化系统疾病以及自身免疫疾病的发病相关。尽管有研究表明IgE能够通过促进炎症反应导致动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的形成，但IgE在PH中的作用机制仍不清楚。

发明内容

在本发明中，令人吃惊地发现，血清中IgE水平与肺动脉高压的患病程度呈正相关，并且靶向IgE的抗体可预防和/或减轻肺动脉高压的症状和严重程度，因而，提出了以下技术方案。

本发明的第一方面涉及IgE作为生物标志物在鉴别和/或辅助诊断受试者中PH的用途。

具体地，本发明涉及用于检测来自受试者的样品中IgE水平的检测剂在制备用于诊断肺动脉高压的试剂中的用途。

在上述用途优选的实施方案中，与来自健康对照样品中的IgE水平相比，所述受试者样品中的IgE水平升高，指示所述受试者中存在肺动脉高压。

在上述用途优选的实施方案中，所述样品为液体样品，优选为血液、血浆或血清样品；更优选为血清样品。

可通过本领域技术人员公知的任何方法检测受试者样品中的IgE水平，这样的方法在本领域中是容易获得的，包括但不限于放射免疫测定法、酶联免疫测定法；例如，放射免疫吸附剂试验(radio immuno sorbent test，IRST)、双抗体夹心ELISA法、间接血凝试验等。

在本发明中，如果没有相反的指示，“IgE水平”指的是“总IgE水平”，即，样品中包含的总IgE的量。