[发明专利]一种注射用左亚叶酸冻干粉针及其生产方法

说明书

本发明涉及一种注射用左亚叶酸冻干粉针及其生产方法，由原料药左亚叶酸、氢氧化钠和注射用水在10℃～20℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品。本发明未采用辅料甘露醇，降低了辅料的用量，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对原料药的破坏；加入氢氧化钠作为助溶剂，同原料药成盐溶解得到左亚叶酸钠，提高了原料药的溶解度，可以充分发挥药效。采用本发明的冻干过程，不需要反复预冻处理，从而保证药液冷冻均匀，降低了药液中杂质含量，利于升华干燥，除去产品中大部分水，显著缩短了冻干周期，使得冻干后的产品水分含量低，提高了产品的稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用左亚叶酸冻干粉针及其生产方法。

背景技术

左亚叶酸主要用于在成人和儿童细胞毒性疗法中降低叶酸拮抗剂如甲氨喋呤的毒性，抵消其作用，也可用于成人和儿童叶酸拮抗剂药物过量。

目前上市销售的产品有两种，一种为MEDAC公司与2008年3月在英国药品与保健产品监管局上市的左亚叶酸注射液，左亚叶酸注射液以溶液形式存在，稳定性较差，且需要低温2-8℃的贮存条件；一种为Spectrum公司2018年10月在美国上市的注射用左亚叶酸，辅料为甘露醇、氢氧化钠以及盐酸。其中氢氧化钠作为助溶剂，同原料成盐溶解，盐酸为pH值调节剂，甘露醇为骨架材料。

中国专利CN108392470A提供了一种注射用左亚叶酸钙冻干粉针的生产工艺，包括如下步骤：(1)在配液罐中加入40℃～50℃的注射用水；(2)按质量计，加入1份甘露醇搅拌至溶解，保持药液温度40℃～50℃；(3)加入1份左亚叶酸钙原料药搅拌至溶解，降低药液温度至20℃～30℃，调节pH至7.8-8.2，加入注射用水定容至1000份；(4)除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品。该工艺可以有效控制成品中的杂质水平，使其优于美国市售原研药。但该专利中冻干工艺较复杂，存在反复预冻的操作，周期较长，超过40h，能耗较高。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种注射用左亚叶酸冻干粉针，具有临床使用方便，复溶时间快，杂质含量低，稳定性高和安全性高等优点。

本发明的另一目的是提供上述注射用左亚叶酸冻干粉针的生产方法。

本发明的技术方案如下：

一种注射用左亚叶酸冻干粉针，由原料药左亚叶酸、氢氧化钠和注射用水在10℃～20℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；在该药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至7.5-8.0，其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药左亚叶酸20～50份、氢氧化钠5-10份。

对于本发明而言，原料药左亚叶酸的内毒素＜0.5EU/mg，减少了额外控制内毒素步骤，可以有效的保证产品安全性，且不会引起二次污染。

在现有技术中，一般以左亚叶酸钙作为原料药，制成的注射用左亚叶酸冻干粉针，在临床使用中原料药中的钙离子可与磷酸盐、碳酸盐配伍生成钙沉淀，其溶解度低，使用受到限制，无法充分发挥药效。本发明以左亚叶酸作为原料药，在配制药液的过程中，加入氢氧化钠作为助溶剂，同原料药成盐溶解得到左亚叶酸钠，提高了原料药的溶解度。左亚叶酸钠与左亚叶酸钙相比，左亚叶酸钠其活性成分与左亚叶酸钠钙盐一致；而且左亚叶酸钠在水中的溶解度更大于左亚叶酸钙；与其他药物或输液配伍时，左亚叶酸钠具有更好的相容性，可以充分发挥药效。

在一种优选的方案中，在配制药液的过程中持续充氮保护，优选地，持续充氮保护时，控制药液溶氧量小于10ppm，可以有效控制成品中的杂质水平，并显著缩短冻干周期，节约能耗，提高生产效率，最终适合大规模生产。

本发明的冻干过程如下：

(1)灌装后的药液在10℃～20℃上料；

(2)继续降温至-40℃～-45℃，保持3小时～4小时；