[发明专利]一种基于网络推理的药物通路预测方法及其应用

说明书

本发明提供了一种基于网络推理的药物通路预测方法及预测模型，采用以下步骤构建得到：首先通过使用大规模药物基因组学数据，构建已知的药物‑通路网络；通过计算化学子结构的信息，构建子结构‑药物网络；整合子结构‑药物网络和药物‑通路网络，构建子结构‑药物‑通路异构网络；然后基于网络推理算法应用到子结构‑药物‑通路异构网络上，构建药物‑通路预测模型；在该模型中，输入新的化学实体分子，输出潜在的通路关系；并结合基于通路的药物重定位策略，发现上市药物中其他的疾病治疗效应。本发明简单有效，在药物通路预测方面及基于通路的药物重定位方面具有较优预测性能；且快速得出结果，相较于试验确定的药物通路关系更加快速高效。

技术领域

本发明涉及计算机辅助药物设计及药物信息学领域，具体涉及一种基于网络推理的药物通路预测方法及其应用。

背景技术

传统的新药研发方法一般遵循着“一个药物，对应一个靶标，对应一种疾病”的原则，主要包括基于靶标的药物设计、基于结构的药物设计和基于性质的药物设计等。尽管这些方法设计出了一些表现较好的候选药物，但在临床应用过程中，往往会产生脱靶效应，存在一定的局限性。近几年，越来越多的研究表明许多药物是通过调节多个靶标或疾病相关的信号通路来发挥治疗作用的，而不是仅通过单个靶标。例如：索拉菲尼通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路和受体酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤的生长和血管生成；共同抑制PI3K-Akt信号通路和HER激酶的活性有助于提高肿瘤患者的治疗指数。因此在传统药物设计方法的基础上需要发展新的药物设计方法，以提高药物的治疗效应和安全性、降低新药研发过程中较高的成本并提高新药研发的成功率。

为加快新药研发的效率，基于通路的药物发现(或基于通路的药物重定位)策略为研究人员开辟了新的视野。该策略的主要研究目的是发现新的药物与通路的关系。在疾病发生发展过程中，其表型主要体现在细胞内的分子通路水平，如基因表达水平等。药物可以通过改变疾病相关通路中的基因表达水平发挥治疗作用。这种药物通过作用于疾病相关通路来发挥治疗作用的关系，即药物-通路关系。然而，通过实验的方法来确定这种关系是非常耗时、耗力的。随着多组学技术的发展，药物基因组学可以呈现出在不同药物处理下，细胞内通路水平发生的全景式基因的变化，为从计算层次研究药物与通路的关系提供了夯实的数据基础。

在之前的研究中，基于矩阵分解、关联规则、机器学习等方法应用到预测药物与通路的关系。尽管这些方法已证明具有一定的可靠性，但随着药物和通路有关数据数量和类型的快速增长，远远超出了当前数据的表示和算法分析的能力。此外，目前的方法不能广泛地为一些老药、临床失败的药物和新的化学实体小分子预测潜在的通路关系。近几年来，由本课题组所研发的一系列基于网络推理的算法(NBI，SDTNBI，bSDTNBI)在药物研发领域中受到广泛关注，并应用到多重网络关系的预测，包括药物-靶标关系预测、药物-不良药物事件关系预测、药物-microRNA关系预测、以及药物-ATC编码关系的预测，并且该系列算法还具有不依赖阴性样本的显著优势。因此，有必要设计一种基于网络推理的药物通路预测方法来为一些老药、临床失败的药物和新的化学实体小分子预测潜在的通路关系，并使用该方法进行药物发现的重定位研究。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提出一种基于网络推理的药物通路预测方法及其应用，该方法较传统基于矩阵分解、关联规则、机器学习等方法的药物通路预测而言，可以为新的化学实体小分子预测潜在的通路关系，并且不依赖于阴性样本；本发明在使用基于网络推理算法的基础上，能够充分利用子结构-药物-通路异构网络中的信息，提高模型预测性能，简单有效，易于实施。

本发明的第一方面，提供了一种基于网络推理的药物通路预测方法，包括以下步骤：

一、构建子结构-药物-通路异构网络：利用公开的药物基因组学数据，计算药物诱导的基因标签，使用通路富集分析，构建已知的药物-通路网络；通过计算药物-通路网络中药物的各种化学子结构信息，构建子结构-药物网络；最后整合药物-通路网络和子结构-药物网络，构建子结构-药物-通路异构网络；