[发明专利]一种硼替佐米脂质体冻干粉针的制备方法

说明书

本发明公开了一种硼替佐米脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于硼替佐米与脂质组合物形成硼酸酯，被包封于脂质体混悬液中，最终制备成稳定的冻干粉针。该方法制得的脂质体，以冻干粉针形式存在，提高了硼替佐米制剂稳定性。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种硼替佐米脂质体冻干粉针的制备方法，以及由该方法制得的脂质体。

背景技术

泛素一蛋白酶体系统(Ubiquitin—Proteasome System，UPS)是细胞内蛋白降解的主要途径之一。蛋白酶体内存在多种调节蛋白参与细胞的生长、增殖、分化及凋亡，该系统活性过高导致的蛋白质降解损伤可促进肿瘤等疾病的发生。而蛋白酶体抑制剂与蛋白酶体内的酶解活性位点结合能阻碍靶蛋白的降解，进而影响细胞原有的增殖、分化和凋亡过程。

硼替佐米(Bortezomib，BTZ)作为一种强效且特异性的蛋白酶体抑制剂，通过硼酸基团与蛋白酶体活性中心的苏氨酸残基结合从而抑制肿瘤细胞的蛋白酶体，调节UPS系统，达到治疗的目的。近年来硼替佐米在多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗中得到充分认可。然而，由于硼替佐米具有非特异性地结合蛋白，在肝脏中快速被清除且组织渗透能力、聚集能力差等特点，对于实体肿瘤的抑制作用有限，且可能造成严重的毒副反应，从而明显限制了其在临床上的广泛应用。

目前，硼替佐米的临床剂型为注射剂，最早是由美国Millenniumpharmaceuticals公司研发，商品名为万坷(Velcade)。本品制剂在国内现己有上市品种，上市规格分别为1mg和3.5mg，但该制剂复溶速度慢，澄明度不好，并且随着放置时间的延长，其杂质也会不断增加，这给用药带来了安全隐患。因此，提高主药制剂的复溶速度对增加用药安全来说很有必要。

另外，硼替佐米的水溶性很差，且对氧敏感，易被氧化，是制剂制备过程中的重、难点。因此，解决硼替佐米主药难溶以及不稳定的问题对于提高硼替佐米最终注射剂的质量具有重要的实际意义。

因此，近年来国内外许多学者研究以脂质体包裹的纳米凝胶、中空介孔氧化硅纳米球、PALG纳米粒等多种材料为载体构建BTZ的控释系统，在一定程度上提升了BTZ的缓释性能和生物相容性，延长了其在肿瘤局部的停留时间。但是，这些载体仍难以靶向输送BTZ达到肿瘤部位，且难以在肿瘤部位快速释放BTZ达到有效的药物浓度。这既降低了纳米载体药物投送的效率，又对体内的正常组织和器官造成毒副作用。

脂质体是由脂质双层构成的封闭囊泡。由于脂质体具有良好的生物相容性、药物缓释效果并且可以提高包载药物的溶解度和稳定性，因此近几十年脂质体被认为是一种良好的药物载体。脂质体已被广泛使用以包载不同的化疗药物且部分脂质体产品已经投入生产并应用于临床肿瘤治疗。然而，脂质体作为药物载体也并不完美。由于缺乏物理稳定性和肿瘤靶向能力，脂质体在肿瘤治疗中的使用受到了很大的限制。脂质体在储存过程中容易发生凝聚、融合、氧化和水解等现象从而造成包载药物泄漏。

因此，有必要对普通脂质体进行修饰和改造，以克服其存在的缺点。本发明设计将硼替佐米包封于修饰后的脂质体载体中。更具体而言，本发明涉及制备可改善硼替佐米脂质体冻干粉针，以使硼替佐米被有效装载并稳定包封。

发明内容

本发明提供了一种硼替佐米脂质体冻干粉针的制备方法，其特征在于将脂质溶于有机溶剂中，然后蒸发溶剂而留下干燥的脂质膜，将脂质膜用含有多元醇溶液水化，形成空白脂质体。脂质体外水相中的硼替佐米进入内水相，与内水相中的多元醇类形成的硼酸酯类，从而积聚于脂质体内。将得到的脂质体混悬液冷冻干燥，最终产物为白色至类白色的脂质体冻干粉针。

该制备方法制得的脂质体，以冻干粉针形式存在，提高了制剂稳定性。