[发明专利]NGF抗体在CIPN性疼痛中的应用

说明书

本发明涉及用NGF抗体在CIPN性疼痛中的应用，具体地，涉及NGF抗体阻断神经生长因子(NGF)与其受体的相互作用，从而能够治疗和/或预防化疗诱导性神经周围病变(CIPN)性疼痛。本发明的NGF抗体能够有效阻断NGF与其受体的作用，明显提高疼痛阈值，且副作用小。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及一种NGF抗体在CIPN性疼痛中的应用。

背景技术

近年来，随着恶性肿瘤的发病率逐年上升，化疗药物的使用也日益广泛。而化疗药物所致疼痛严重影响患者生存质量，造成或加重抑郁、失眠、疲劳和其他症状，导致化疗剂量的改变，甚至化疗终止。其中，化疗诱导性周围神经病变(Chemotherapy-inducedperipheral neuropathy，CIPN)是癌症治疗常见的不良反应，化疗患者发生化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛的比例从40％到70％不等，临床表现有疼痛、麻木和刺痛。

迄今为止，临床尚没有找到理想的药物和方法能够在不影响化疗药抗肿瘤活性的前提下，有效控制或预防化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛。目前，治疗化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛主要依赖于阿片类药物，但效果不理想，且阿片类药物的使用受到诸多限制。通常用于治疗神经性疼痛的药物，如阿米替林、加巴喷丁和普瑞加林，在CIPN性疼痛治疗中似乎并不比安慰剂效果好。度洛西汀是唯一被证明能够有效治疗CIPN性疼痛的非阿片类药物。度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药。临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-HT与NE再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。度洛西汀在临床上具有抗抑郁作用，但是其在CIPN镇痛作用的机制尚未明确

基于临床上常见的镇痛药在治疗CIPN性疼痛方面效果不理想，因此CIPN性疼痛的机制可能与常见的急慢性疼痛不一致。正因如此，在其它疼痛中具有明显镇痛作用的药物，也无法直接用于CIPN性疼痛。由于化疗药物所致疼痛并不是由单一机制引起的，而是多因素、多环节相互影响、相互作用的结果。相应的治疗也比较复杂，影响治疗效果的因素也较多。目前在临床实践中以对症治疗为主的方案，虽然能在一定程度上暂时减轻化疗诱导的神经病理性疼痛患者的痛苦，但要获得满意疗效还需要进一步的研究和探索。

综上，本领域迫切需要开发一种能够应用于化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛的抑制剂。我们在研究中发现用抗体阻断神经生长因子(NGF)与其受体的结合可以显著地降低化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛，这个机制与已知的度洛西汀的药理作用机制完全不同。

发明内容

本发明目的是提供一种靶向神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)的人源化重组单克隆抗体，其能够有效抑制化疗诱导性周围神经病变(CIPN)性疼痛。

在本发明的第一方面，提供一种靶向神经生长因子的单克隆抗体的用途，用于制备治疗和/或预防化疗诱导性周围神经病变性疼痛的药物中的用途，其中，所述的化疗诱导性周围神经病变是由化疗剂引起的。

在另一优选例中，化疗诱导性周围神经病变性疼痛是经常规的镇痛剂治疗后无效的，其中，所述的常规镇痛剂选自下组：吗啡、大麻、四氢大麻碱及衍生物、杜冷丁、芬太尼、可待因、二氢可达因酮甲氧萘丙酸(奈普生)、阿司匹林、阿米替林、加巴喷丁、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、布洛芬、度洛西汀、或普瑞加林等吗啡、大麻及非非甾体抗炎镇痛药物类等。

在另一优选例中，所述的单克隆抗体为人源化重组单克隆抗体。

在另一优选例中，所述的靶向神经生长因子的单克隆抗体的重链可变区具有SEQID NO:1所示的氨基酸序列。

在另一优选例中，所述的靶向神经生长因子的单克隆抗体的轻链可变区具有SEQID NO:2所示的氨基酸序列。