[发明专利]三尖杉酯碱或其类似物的应用与所制得的制剂

说明书

本发明公开了三尖杉酯碱或其类似物的应用与所制得的制剂，其中，三尖杉酯碱或其类似物可制备预防或治疗由肠道病毒71型所引起的手足口病的药物，其药物制剂可为口服剂、注射剂或者外用剂，三尖杉酯碱或其类似物对肠道病毒71型具有明显的抑制作用。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种具有抑制肠道病毒71型的有机物及其所制得的制剂。

背景技术

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种严重威胁5岁以下婴幼儿生命健康的传染病。最近几十年来，HFMD在全球各地广泛传播。国家卫生健康委员会报告显示，截止到2015年，中国手足口病累计发病1176万余例，其中死亡3361例，属于丙类传染病中报告发病数之首。目前，引发手足口病的主要病原体为肠道病毒71型(enterovirus 71，EV71)和柯萨奇A16(Coxsackievirus 16,CV-A16)，具有很强的传染性和变异性，在我国的手足口病的重症和死亡病例中，EV71的感染占据了绝大多数。目前临床上尚无能够有效抑制EV71的抗病毒药物，大多数还处于研发阶段。因此开发高效抗EV71药物的需求非常迫切，当前抗病毒药物的靶点大多数集中于病毒本身，由于病毒的高度变异性使得该类药物非常容易出现耐药性，然而，基于宿主的抗病毒药物的作用机制主要是通过抑制宿主细胞内病毒复制所需的蛋白质或者分子，进而达到抑制病毒复制的目的。基于宿主细胞研发的抗病毒药物不仅能解决耐药性的问题，同时还具有广谱适用性。

EV71是一种正义单链RNA病毒，病毒首先编码一个大的蛋白，随后在病毒和宿主蛋白酶的作用下被切割成VP1-VP4四个结构蛋白形成病毒的衣壳，以及2A，2B，2C，3A，3B，3C和3D七个非结构蛋白参与病毒的复制。EV71入侵靶细胞的步骤可分为多步，主要包括受体的识别和结合、病毒的内吞、病毒的脱衣壳和病毒RNA的释放。若能阻断病毒进入靶细胞，就可以将病毒阻断在细胞之外，从而达到抑制病毒的首次感染和再次感染的目的。

高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)，在中国用于治疗血液病已经拥有40多年的历史，广泛地应用于急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征的治疗。该药具有非常明显的治疗效果而且毒副作用较小等特点。随着美国FDA批准合成高三尖杉酯碱(semisynthetic homoharringtonine,ssHHT)用于慢性粒细胞白血病的治疗，使得该药受到广泛地关注。20世纪70年代，中国医学科学院上海药物研究所工作人员从三尖杉属植物中分离出来了HHT有效成分，随后中国科研人员对HHT进行了大量研究，经过国家批准，ssHHT成为治疗白血病的常规药物。HHT能够抑制真核细胞蛋白质的合成，使得多聚核糖体解聚，干扰蛋白核糖体功能，为细胞周期非特异性抗肿瘤药物。2012年FDA批准HHT又用于治疗急性粒细胞白血病、单核细胞白血病。这些经过FDA批准药物的药理和安全性已经得到证实，据此开发抗肠道病毒71抗病毒药物的时间与耗费将会大幅度的缩减，因此为新药研制开拓了新方向，因此老药新应用的前景十分乐观。

之前已有研究表明：HHT在体外可以高效抑制乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)、牛病毒性腹泻病毒(bovine viral diarrhea virus,BVDV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)、新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)、猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrheavirus,PEDV)和单纯疱疹病毒I型(herpes simple virus 1,HSV-1)复制，但是并未有HHT和三尖杉酯碱(harringtonine，HT)能够抑制EV71感染及其机制的报道。