[发明专利]作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物

说明书

本发明公开了一种作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物。本发明公开了如下化学式为代表的杂环衍生物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物及药物组合物，以及在制备治疗与RET激酶和/或突变RET激酶相关的疾病的药物中的用途。本发明所公开的化合物，在激酶、细胞水平上均表现出优良的活性，药效优越；同时具有优异的药代动力学性质、选择性及更小的毒副作用。

本申请要求申请日为2019年11月8日，申请号为201911092023.9的中国申请的优先权。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物，具体涉及表现出RET激酶抑制和突变RET激酶抑制的新化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及该化合物在RET激酶相关治疗中的应用。

背景技术

RET(在转染过程中重新排列)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，它激活细胞增殖和存活的多个下游通路。RET是几种组织和细胞正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan,L.M.,Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186).RET融合体涉及多种癌症，包括甲状腺髓样癌(MTC)、甲状腺乳头状癌、肺腺癌(LAD)、非小细胞肺癌(NSCLC)(Kohno,T.et.alCancer Sci 2013；104:1396–1400.,Roskoski Jr.R.Pharmacological Research 2018,128,1-17)。

与配体-共受体复合物的结合，RET二聚和胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活了适配器和信号蛋白，从而刺激多个下游通路。与这些对接位点结合的衔接蛋白会激活RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，这些信号通路的功能是向下调节RET-介导的功能。

几种可用的RET激酶抑制剂，如卡博替尼(Bentzein,F,Thyroid 2013,23,1569-1577),凡德他尼(Wedge,S et al.Cancer Res.2002,62,4645-4655)均可以从市场上获得。这些抑制剂是非选择性RET抑制剂。这些抑制剂也可作为强效的VEGFR2激酶或KDR抑制剂，并在治疗期间引起副作用。因此，在临床上就需要一种强有力的且高选择性的RET抑制剂，而且该抑制剂不显示KDR脱靶药理学失活。最近，两种抑制剂BLU667和LOXO292(CancerDiscov 2018,8,904-905)被认为是RET激酶的选择性抑制剂，而不是KDR。目前，LOXO292正在对晚期实体瘤、RET融合体阳性实体瘤和甲状腺髓样癌患者进行Phase1/2临床试验研究(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种高效率的RET抑制剂。

为实现上述目的所采取的具体技术方案为：

本发明提供了一种具有式I的化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物，其中：

A是或-NHRa；

所述Cyc为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc为单环、桥环或螺环；所述Cyc除连接处N原子外，还含有0或1个选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或2个R1取代；

所述Ra为C1-C4的烷基；所述Ra被0、1或2个R2取代；

所述R1任选自羟基、卤素或甲基；

所述R2任选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；

B为甲基或氘代甲基。

作为优选，A选自被0、1或2个R1取代的如下杂环：

或