[发明专利]醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其制造方法

说明书

本发明提供一种用于制造醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的方法，所述方法包括在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应以获得包含HPMCAS的反应产物溶液的酯化步骤；通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀HPMCA以获得沉淀的HPMCA的悬液的沉淀步骤；以及洗涤所述悬液中的HPMCAS并回收洗涤后的HPMCAS的洗涤回收步骤。此外，本发明也提供在20℃时在质量比为44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶剂中的2质量％的HPMCAS溶液中测定的黄度为15.0或更小的HPMCAS。

技术领域

本发明涉及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以及一种用于制造所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法。

背景技术

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(别名：醋酸琥珀羟丙甲纤维素；以下也称为“HPMCAS”)是肠溶基材之一，广泛用于通过热熔挤出或喷雾干燥获得的固体分散体，其中HPMCAS与不溶于水的药物一起使用。它也被广泛用于控制药物释放的包衣。

特别地，肠溶包衣制剂是重要制剂之一，广泛用于施用不耐酸药物，保护胃粘膜等。在肠溶包衣制剂的制备中，通常使用的方法包括以下步骤：将HPMCAS溶解在有机溶剂中，并喷洒所得溶液以在含有药物的制剂的表面上形成肠溶包衣。由于该包衣施加于制剂的最外层表面，因此考虑到有色制剂的制备和服用时对制剂的视觉感受，用于包衣的HPMCAS的着色最好尽可能小。另外，从高效喷雾以形成肠溶包衣制剂的角度考虑，HPMCAS在有机溶剂中的溶液优选具有较低的粘度。

以HPMCAS为代表的酯化纤维素醚可以以已知方式制备。例如，酯化纤维素醚可通过下述方法制备：在该方法中，通过使用双轴捏合机，在作为催化剂的碱金属盐的存在下，使水溶性纤维素醚与作为酯化剂的酸酐在作为溶剂的脂肪族羧酸中反应(JPH08-333401A)。

作为搅拌装置，可以使用行星式捏合机(其中，自转轴连接至轨道公转轴，搅拌桨叶在槽中同时绕其轴自转并沿轨道公转)来制备显影液，这是因为减小了搅拌槽中的无效区且可能缩短捏合时间(参见WO 2018/116658A中的图1至3)。

发明内容

通过JPH08-333401A所描述的方法制备的HPMCAS溶解在有机溶剂中时可用于改进黄度和粘度。

考虑到上述情况完成了本发明，本发明的目的是提供具有低黄度和低粘度的HPMCAS，和用于制备该HPMCAS的方法。

为达到上述目的进行了广泛的研究，结果本发明人发现，溶解在有机溶剂中时具有低黄度和低粘度的HPMCAS可通过在用于制备HPMCAS的方法中的酯化步骤中，使用配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转(rotate)并沿轨道公转(resolve)的搅拌桨叶的捏合机反应器来制备，并完成了本发明。

在本发明的一个方面中，提供用于制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：

酯化步骤，该步骤在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应，以获得包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液；

沉淀步骤，该步骤通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以获得沉淀的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的悬液；和

洗涤回收步骤，该步骤洗涤所述悬液中的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯并回收洗涤后的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在本发明的另一个方面中，提供在20℃时在质量比为44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶剂中的2质量％的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶液中测定的黄度为15.0或更小的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。