[发明专利]3,3-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体公开了多种具有式(Ⅰ)化学结构的3,3‑二取代氧化吲哚类化合物。本发明还给出了该类化合物的合成方法，其选用取代3‑卤代氧化吲哚为合成起始原料，通过不对称催化技术予以合成，具有对映选择性高、产率高、易分离等优点。本发明还揭示了这类化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制的生物活性，可以用于开发治疗和预防阿尔兹海默症及相关疾病的药物或其前体药物。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及3,3-二取代氧化吲哚骨架化合物的合成，具体涉及多种结构新颖的3，3-二取代氧化吲哚类化合物的制备及其生物活性研究。

背景技术

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并且伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。当前全球阿尔兹海默患者大约在4000万左右，并且未来几年，患病人数将持续增加，经济负担还会进一步加大，预计至2050年，AD患者人数将会超过1亿，是现在的3倍。

AD药物研发主要障碍是药物缺乏临床应用指标，特异性不强，而临床试验多由于不良反应以及疗效不足等原因失败。这必然导致经济损失的相应增加。AD药物研发领域难度有以下三个原因：(1)药物缺乏临床应用指标，比如难以通过血脑屏障，不良反应，易产生抗药性等；(2)由于AD复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动物研究模型；(3)现有假说，很多关键机制都未被完全证实。

目前，AD治疗上主要以AChE抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitors，AChEIs)以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等的对症治疗为主。其中，现用于临床的AChEIs药物有他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等。多奈哌齐是一种AChE的可逆性抑制剂，属于苄基哌啶类化合物，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，且无肝毒性，是化学特异性的哌啶一碱基乙酰胆碱酯酶抑制剂，是大多数轻、中度AD患者的首选药物，已在40多个国家和地区上市使用，2009年盐酸多奈哌齐进入我国医保目录。近年来，AChEIs药物的研究主要集中在植物来源的胆碱酯酶抑制剂及其衍生物，包括生物碱类、萜类、莽草酸衍生物类等。但从它们中直接提取或仿照合成的胆碱酯酶抑制剂的作用效果并不理想，如毒扁豆碱的苯羟基丙氨酸衍生物的Ⅱ期临床试验表明，其能提高AD患者的认知能力，但Ⅲ期临床试验则发现与安慰剂组患者比较差异并无统计学意义。所以，针对植物来源的胆碱酯酶抑制剂或其衍生物，还需作进一步的基团修饰，才有望研究出疗效更好的胆碱酯酶抑制剂。

发明内容

3,3-二取代氧化吲哚骨架在很多具有生物活性的天然产物和合成药物分子中广泛存在，这类化合物具有明显的乙酰胆碱酯酶选择性抑制生物活性，对治疗阿尔兹海默症具有一定的潜在价值。本发明的目的在于提供多种化学结构新颖的3,3-二取代氧化吲哚类化合物。

本发明所述3,3-二取代氧化吲哚类化合物，其具有式(Ⅰ)的化学结构：

其中，取代基R¹代表烷基或取代烷基；取代基R²代表烷基；取代基R³和R⁴代表氢或烷基；取代基R⁵代表烷基、烷氧基或卤素。

为进一步明确所述3,3-二取代氧化吲哚类化合物的化学结构，所述取代基R¹代表烷基或取代烷基，取代基R¹为甲基、乙基叠氮、丙炔基、烯丙基、苄基、邻苯二甲酰胺取代的乙基、氯代乙基、溴代乙基、碘代乙基、三异丙基硅醚取代的乙基。

为进一步明确所述3,3-二取代氧化吲哚类化合物的化学结构，所述取代基R²代表烷基，取代基R²为甲基、乙基。

为进一步明确所述3,3-二取代氧化吲哚类化合物的化学结构，所述取代基R³和R⁴代表氢或烷基，其中烷基为甲基、乙基、丙基、丁基。