[发明专利]LENG8作为mRNA转录调控蛋白及线粒体活性调控蛋白的应用

说明书

本发明具体涉及LENG8作为mRNA转录调控蛋白及线粒体活性调控蛋白的应用。mRNA的加工对于维持细胞和组织的动态平衡至关重要。但是，本领域对哺乳动物细胞如何精确调节上述过程仍然未知。本发明研究证实了LENG8是酵母mRNA加工因子Thp3的哺乳动物直系同源物；进一步的，LENG8与mRNA加工过程中的TREX复合物成分相关联，用于调控mRNA的输出。另外，LENG8优先与编码线粒体蛋白的mRNA结合，是维持线粒体结构和呼吸活动所必需的，其表达缺失会抑制mRNPs的出核，导致线粒体损伤及自噬因子增加。基于LENG8的上述作用，LENG8的相关调节剂有望应用于临床药物的开发。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及LENG8作为mRNA转录调控蛋白及线粒体活性调控蛋白的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

在真核生物中，遗传信息从DNA到蛋白质的流动需要RNA转录和随后的mRNA处理的正确配对，包括5'端帽化、剪接、3'端裂解、聚腺苷酸化以及RNA出核等步骤。当新生的pre-mRNA从RNA聚合酶II(RNAPII)中出现时，它被包装在信使核糖核酸(mRNP)中，其最佳配置对于正常的pre-mRNA加工和mRNA输出至关重要。mRNP的生物发生受到THO复合物的严格调控，并且从无论酵母还是哺乳动物，上述调控作用都是高度保守的。在酵母中，THO复合物由四个紧密相互作用的亚基——Hpr1、Tho2、Mft1和Thp2组成。上述四种亚基中任意一种的突变或缺失都会导致mRNA出核的缺陷；因此，THO复合物在mRNA加工过程中发挥着重要的作用。

此外，核心的THO复合物与两个额外的输出因子——Aly/Yra1和RNA依赖的ATP酶Sub2/UAP56通过物理结合，并将它们召集到新生的mRNA上，形成一个更大的RNA-蛋白复合物，称为TREX(转录输出)。除TREX外，TREX-2被证实是另一种参与调控mRNA加工的蛋白复合物，由Thp1、Sac3、Sus1和Cdc31组成。与THO复合物相似，酵母中TREX-2组分的缺失也会导致mRNA输出缺陷。THO复合物主要与活性染色质相关，TREX-2复合物作用则不相同，主要位于核外周，处于mRNA加工的相对下游阶段，与核孔复合物相关。目前，通过生物化学和遗传分析研究，除了THO和TREX-2复合物外，还发现了一些其他蛋白作为mRNA处理的中介，包括连接THO和TREX-2复合物的Mex67和Mtr2。

无论酵母还是人类，TREX和TREX-2复合物在基因中的表达是高度保守的。THO亚基Hpr1、Tho2和Tex1的人类同源体相应的被命名为THOC1、THOC2和THOC3。然而，人类的THO还有另外三个亚基THOC5、THOC6和THOC7，它们没有酵母同源物。此外，与酵母菌中的Yra1一样，值得注意的是，人类同源物THOC4/ALYREF也对mRNA的成熟起着重要的调节作用。然而，在哺乳动物细胞中，mRNA的加工过程是如何实现精确调控的，目前仍然不明确。

发明内容

本发明首先通过生物信息学比对，确定LENG8是Thp3的哺乳动物同源蛋白，进一步明确了LENG8能够与mRNA结合，与mRNA的加工机制相关，具有调节mRNA输出的作用。并且，LENG8优先结合编码线粒体定位蛋白的mRNA，对于维持线粒体形态和功能具有重要作用。本发明的研究揭示了一种保守进化的mRNA加工机制，及其控制线粒体活动的方式。

根据上述研究结论，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供LENG8和/或LENG8蛋白复合物作为mRNA转录调控蛋白的应用。