[发明专利]抗叶酸受体α抗体、其缀合物及其用途

说明书

本发明公开了一种抗叶酸受体α抗体、其缀合物及其用途，属于生物医药技术领域。所述抗体，包括重链和轻链，重链包含三个CDR区，重链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；轻链包含三个CDR区，轻链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。所述抗体与FRα亲和力强；裸抗体通过连接子与治疗剂偶联后的三种ADC与FRα的亲和力与裸抗体相似。本发明的裸抗体以及三种ADC可用于靶向抑制FRα表达阳性的肿瘤细胞的增殖，进而用于制备治疗或预防绒毛膜癌、卵巢癌、肺癌的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种抗叶酸受体α抗体、其缀合物及其用途。

背景技术

叶酸受体α(Folate receptorα,FRα)是一个糖基磷脂酰基醇偶联的糖蛋白，对叶酸及其衍生物具有高度亲和力，并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FRα由FOLR1基因编码,由7个外显子和6个内含子组成，长度为6 800kb。FRα在正常组织中不表达或者表达量很低，但在特定上皮来源的卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、原发性腹膜癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中呈高表达。

单克隆抗体治疗因具有靶点特异性高、副作用低等特点，受到越来越多的关注，但是单独使用，其疗效比较有限。抗体药物缀合物属于一类新型抗癌生物导弹药物，是由三部分组成的：抗体，连接子，细胞毒素。通过化学偶联将单克隆抗体与细胞毒素偶联后，抗体药物缀合物利用单克隆抗体的靶向性，特异性地识别癌细胞表面的受体，并与受体结合，然后进入到细胞内部，利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒物阻止癌细胞增殖与杀灭癌细胞。抗体药物偶联技术使小分子药物与生物蛋白融为一体，兼具二者之长，极大增强了药效，并减少毒副作用，成为新一代治疗药物。

目前，已经有8个抗体药物缀合物获得FDA批准上市，分别为靶向CD33的吉妥珠单抗偶联物(gemtuzumab ozogamicin)、靶向CD30的本妥昔单抗偶联物(brentuximabvedotin)、靶向HER2的恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、靶向HER2的曲妥珠单抗偶联物(trastuzumab deruxtecan)、靶向CD22的奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、靶向CD79b的泊洛妥珠单抗偶联物(polatuzumab vedotin)、靶向Nectin-4的enfortumabvedotin和靶向TROP-2的sacituzumab govitecan。

IMGN853是一款靶向FRα的抗体缀合物，又名为Mirvetuximab soravtansine，由ImmunoGen公司研发，它是由一种抗FRα的单克隆抗体，通过可裂解的连接子sSPDB(N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)-2-sulfobutanoate)与细胞毒素DM4(N2’-deacetyl-N2’-(4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl)-maytansi ne)偶联获得。目前，IMGN853正在进行卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的三期临床试验。在一项完成的一期临床试验中，IMGN853显示了可控的安全性和良好的有效性。该试验一共入组了46名卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，不良反应一般较轻(2级)，腹泻、视力模糊、恶心和疲劳是最常见的治疗相关毒性。对于所有可评价的患者，确定的客观缓解率为26％，包括一次完全缓解和11次部分缓解，平均PFS为4.8个月，中位缓解时间为19.1周。值得注意的是，在先前接受过三种或三种以下治疗方案的患者中(n＝23)，观察到39％的客观缓解率、6.7个月的PFS和19.6周的缓解时间。

本领域中仍然需要开发具有更加优越性质的抗FRα抗体以及包含该抗体的抗体药物缀合物。

发明内容