[发明专利]一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法，属于医用高分子材料领域。本发明首先对高分子材料进行表面改性，从而增加其磺酸基含量，提高其负电荷量，进一步提高材料吸附药物的能力，延长药物释放时间。采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球，增加了药物接触的表面积，提高了微球药物量。本发明制备的多孔微球表面带有大量的磺酸基团，可有效负载含有正电荷的药物，在介入医学中具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法。

背景技术

原发性肝癌发病率及病死率有逐步升高的趋势，目前位居全球肿瘤发病率的第4～5位，尤其是亚、非洲。我国是乙型肝炎高发国，每年肝癌新发病例有一半左右发生在我国。研究结果显示：我国肝癌发病率可能仍将上升，肝癌新发病例总数将会升高。经动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization，TACE)用于肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)的治疗已有30多年的历史，该技术自诞生以来经过不断的完善和提高，已在全球广泛应用，目前是中晚期肝细胞癌的首选治疗方法。TACE术包括传统TACE（碘油＋化疗药物＋颗粒类栓塞剂）、药物微球TACE和放射性微球TACE三种，其中药物微球可持续释放抗肿瘤药物，提高药物的局部浓度，延长作用时间，降低外周血药浓度，减少全身不良反应，是未来临床应用的趋势。

其中可降解药物微球是未来的发展方向，因为：1.仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征；2.微球质量与强度随时间推移而降低，微球逐渐降解，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的；3. 同一病灶可采取多次间断式栓塞，重复给药，提高疗效。

专利CN106110334A公开了一种表面功能化可药物洗脱微球的制备方法，通过反相微悬浮交联方法制备交联羧甲基壳聚糖微球，然后将微球放入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸水溶液中浸泡，微球表面通过接枝聚合改性带有磺酸基团，该方法只改性微球表面，使得活性磺酸基团含量有限，不能有效负药物物。

专利CN104739783B公布了生物可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖药物微球制备方法及产品，该方法对聚乳酸-羟基乙酸共聚物进行表面水解改性，增加其羧基含量，提高电荷量，采用层层自组装技术制备多层复合聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖药物复合微球。通过水解只能有限的增加聚乳酸-羟基乙酸共聚物的羧基含量，水解还会造成聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量大幅降低，降解周期缩短，且层层自组装技术过程复杂，不适合大规模生产。

微球的带电量是药物洗脱微球非常关键的一个参数，它决定了微球最终的药物量，本发明通过对高分子材料进行改性，提高材料中的磺酸基含量和负电荷量，提升了材料吸附药物的能力，延长药物释放时间。采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球，增加了药物接触的表面积，进一步使微球吸附更多药物，提高药物量。本发明可以使用简单且易于理解的方法将改性聚合物转化为微球，该微球具有适于导管递送的性质。

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供一种功能化可降解药物洗脱微球及其制备方法，对微球的本体材料进行改性，提高材料的负电荷量，提升了材料吸附药物的能力，延长了药物缓释周期；采用改进溶剂挥发法制备的多孔微球结构，进一步增加了微球与药物接触的表面积，提高了药物含量。通过提高电荷量和微球结构优化，解决微球药物含量低，缓释周期短等问题，显著提高治疗效果。

本发明所述制备功能化可降解药物洗脱微球的高分子材料具有下述式所示的类似结构：

式 Ⅰ

其中表示脂肪族聚内酯去除末端羧基后剩余的基团，X表示多氨基高分子去除两个端氨基后剩余的基团，/表示多羧基高分子去除部分羧基后剩余的基团，n为大于等于1的整数。