[发明专利]一种作为JAK激酶抑制剂的药物化合物

说明书

本发明提供了药物化合物，所述药物化合物为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，其中所述R表示苯环上的1至3个取代基，所述1至3个取代基各自独立地选自卤素或氰基。本发明的药物化合物能够抑制JAK激酶，更特别是作为JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2特异性抑制剂。更具体地，本发明的药物化合物能够用于预防或治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干燥综合症、血管炎、斑秃、银屑病和白癜风等，或其它炎症性皮肤病如特应性皮炎、湿疹、痤疮和化脓性汗腺炎等。

技术领域

本发明属于药物化合物领域，具体地，涉及一种能够用于预防或治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性硬化、I型糖尿病、银屑病、白癜风、干燥综合症等，或其它炎症性皮肤病如特应性皮炎、湿疹、扁平苔藓、光泽苔藓、硬化萎缩性苔藓、脂膜炎、痤疮、化脓性汗腺炎等的药物化合物，具体地，涉及一种作为JAK激酶抑制剂的化合物。

背景技术

蛋白激酶催化蛋白质特殊位点氨基酸的磷酸化，根据氨基酸的磷酸化可分为酪氨酸、丝氨酸和精氨酸激酶。JAK是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine Kinase)的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个成员。JAK主要在造血细胞、白细胞和肠道上皮细胞内表达，负责介导参与炎症反应的各种细胞因子的信号传递。当细胞因子和细胞表面受体结合时，JAK通过磷酸化而被激活，激活的JAK随即通过磷酸化受体的细胞内部分使之活化并招募STAT蛋白家族成员，之后STAT被JAK通过磷酸化激活形成二聚体，脱离受体进入细胞核，进行基因转录的调控，从而影响细胞的生物学功能。JAK(Janus Kinase)-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription proteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号通路与很多疾病，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎、肠道疾病、过敏性疾病等有重要关联。因此，这类蛋白激酶成为了干预疾病的最重要药物研发靶点。目前多家制药公司已经针对JAK家族成员进行新药研发，但多集中于抑制JAK1、JAK2和JAK3，而针对Tyk2的抑制剂还极少有报道。

JAK-STAT通路可被50多种不同的细胞因子激活。促炎细胞因子(IL6、TNF-α、IL12、IL23)、抗炎细胞因子(IL4、IL10)、造血细胞生长因子(g-CSF、EPO、TPO)和代谢细胞因子(leptin、GH)等可激活该信号通路，从而调节细胞增殖、分化和活化，以及人体代谢稳态的多种基因转录调控。Jak/STAT级联是细胞内许多细胞外调节信号的汇合点，因此是细胞的中心通讯节点。研究表明，细胞因子介导的信号传导系统通过对JAK家族成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸激酶的激活，磷酸化细胞因子受体，招募STAT，最终导致细胞内的基因表达。JAK成员之间的配对与上游的细胞因子直接有关。取决于不同的细胞因子刺激，上游细胞因子信号的不同可能出现JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2、JAK2/JAK2配对组合，其中JAK1配对最为常见。TYK2对于一型干扰素(IFN-α、IFN-β)、IL-6和IL-23的信号转导极为重要。炎症性疾病和自身免疫性疾病有关的免疫细胞分化和功能都与TYK2有重要关联。通常TYK2与其家族成员在被信号传递系统激活后可以是出现TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2配对形式。Tyk2在介导IL12、IL17和IL23的信号传导通路上有极为重要的作用。针对IL17和IL23的生物抗体药在银屑病等疾病上取得了很好的治疗效果，可以想象利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是TYK2激酶活性进行抑制可以阻断炎症因子介导的信号通路，控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和/或炎症性皮肤疾病，并减少副作用。