[发明专利]一种氟硼二吡咯-钆缀合物纳米诊疗试剂的制备及应用

说明书

本发明涉及一种氟硼二吡咯‑钆(BD‑Gd)缀合物纳米诊疗试剂的制备及应用，该诊疗试剂由BD‑Gd和聚合物PEG₁₁₃‑b‑PCL₈(P)组成。首先，将氟硼二吡咯分子与水溶性磁共振成像(MRI)造影剂alk‑DOTA‑Gd共价连接，得到BD‑Gd缀合物。然后，将聚合物P与BD‑Gd共组装，形成了在水中稳定且粒径可控的纳米组装体。相对于BD‑Gd单分子而言，制备的纳米组装体吸收红移了138纳米、摩尔消光系数增加了近2倍、光热转换效率达到71.5%，可用于近红外光声成像和光热治疗；同时，相比于alk‑DOTA‑Gd，纳米组装体的MRI信号增强了1.4倍，实现了增强的MRI效果。本发明制备的纳米诊疗试剂在活体肿瘤成像与治疗应用中，实现了增强的光声与磁共振双模态成像与良好的光热治疗效果。

技术领域

本发明属于化学生物学领域，研究内容是基于磁共振成像剂共价修饰的氟硼二吡咯（BODIPY）染料分子，通过与高分子聚合物共组装形成纳米结构，用于肿瘤的多模态成像与光热治疗。

背景技术

多模态成像具有重要的临床应用潜力，其能够结合不同成像方式的优点，可以同时获得多种成像信息，从而提高临床判断的准确性。作为临床诊断最常用的技术，磁共振（MR）成像具有优异组织穿透深度，高的软组织对比度和时空分辨率。但是，MR成像具有自身的缺点，例如相对较低的灵敏度和较长的检测时间。光声（PA）成像具有快速实时扫描，高的灵敏度和较深的组织穿透力（最大≈5 cm）的优点。因此，可以将PA成像与MR成像结合，MR成像可以对术前和术中的宏观轮廓进行扫描，而PA成像可以提供高灵敏度和高分辨率的组织结构和分子信息。因此，双模态成像系统将整合PA和MR成像的优势，实现高灵敏度和空间分辨率的成像效果。近年来，已报道了许多PA和MR成像体系。然而，许多纳米复合材料是无机材料，其在生命系统中的毒性和清除率常常受到关注。同时，在许多有机材料组成的多模态系统中，每个组件只完成其自身的成像功能，不同组件之间很少能够相互提升成像功能。

通过控制有机发色团以滑动堆积方式形成J聚集体，可以实现不同于单体的光物理特性的提升，包括吸收光谱的显著红移，摩尔消光系数的增强和吸收光谱变窄。因此，J聚集体在生物医学和光电设备领域中越来越受到关注。除了这些吸引人的光学特性外，J聚集还可以驱动染料的自组装形成高度有序的结构，在超分子化学和活性聚合领域得到了广泛的研究。在生物医学领域，大多数基于J聚集体的应用（例如生物成像，生物传感和光疗）仅利用了其优异的光物理特性。但是很少利用J聚集诱导的高度有序的结构来改善材料性能或开发新功能。另一方面，通过超分子方法控制诸如催化剂，识别单元、荧光团、磁共振（MR）造影剂等官能团的组装或空间分布，是一种增强纳米材料性能的有效策略。

BODIPY分子作为一种常见的荧光染料，其可以通过简单的方法形成J聚集体。但是由于其差的水溶性，在生命体中的应用常常受到限制。因此，本发明选择MR成像常用的造影剂DOTA-Gd（III）作为亲水性官能团，通过共价键与BODIPY结合。BODIPY染料与亲水性Gd（III）螯合物共价结合后，在水中可以形成稳定的J聚集体纳米结构，进而实现MR信号增强与光热特性的提升。这项发明为J聚集体的功能化应用提供了新的思路。

发明内容