[发明专利]一种非布司他杂质

说明书

本发明涉及一种非布司他杂质，属于药物化学领域。本发明提供了所述杂质的结构和制备方法，包括：采用非布司他的酯化合物为起始物料经取代反应和水解反应得到该杂质，制备方法简单易操作，收率高。本发明还提供了该杂质的分析方法，包括：采用采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为A相和B相，A相为三氟乙酸水溶液，B相为乙腈。本发明的分析方法灵敏度高，专属性好，准确度可靠。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布司他杂质。

背景技术

非布司他(febuxostat)，其化学名称是：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，化学结构式如式(I)所示。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸是合成非布司他的一种重要杂质，其化学结构式如式3所示：

专利CN102079731A公开一种制备非布司他的合成路线：采用了溴化试剂参与反应，然其并未公开杂质3，也没有对杂质3进行研究。在制备非布司他的方法中，如果使用到了溴化试剂参与反应，极易产生杂质3。因此，需要严格控制杂质3的含量，否则会对药物安全性产生重要影响。

目前《美国药典》USP、《欧洲药典》EP、《日本药典》JP及《中国药典》Ch.P.均没有收载相应的杂质，也没有相应的分离检测方法，也无现有技术公开杂质3及制备和检测方法。为了更好更准确地控制产品中的杂质，保证药品的质量，需要研究适合于杂质3的制备方法及相应的分析方法。

发明内容

本发明提供了非布司他的杂质。

本发明还提供了该杂质的制备方法及分离测定方法。

化合物2，即2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；化合物3，即2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸；是制备非布司他过程中需要监测、控制的重要杂质，其结构如下式2或3所示：

本发明提供了制备化合物3的方法。本发明提供的制备化合物3的方法，可以以化合物1为起始物料，经过取代反应得到化合物2，化合物2经水解反应得到化合物3；反应路线如下：

一方面，本发明提供一种化合物2的制备方法，包括步骤(A)：化合物1在反应溶剂存在下，与溴化试剂进行取代反应，得到化合物2，

所述反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF、NMP、乙腈、三氟乙酸、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、冰乙酸和乙醚中的至少一种。

所述溴化试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐、溴化钠、NBS、溴素、四丁基溴化铵、氢溴酸、四溴环酮和二溴海因中的至少一种。

在一些实施例中，所述溴化试剂与化合物1投料摩尔比为1:0.5-1:4.0；或者摩尔比为1:1.0-1:2.0。

在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，所述反应的反应温度为15℃至35℃；或者为20℃至30℃。有利于取代反应的进行。

在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，所述反应的反应时间为4h至10h；或者为6h至8h。有利于取代反应的进行。

化合物1制备化合物2的反应中，反应完全后，可以任选后处理。