[发明专利]一种卵巢癌的预后诊断标志物Claudin23及其应用

说明书

本发明为一种卵巢癌的预后诊断标志物Claudin23及其应用，首次发现卵巢癌耐药标志物Claudin23的表达量卵巢癌的预后相关，具体为当Claudin23高表达时无进展生存期、总生存期中等预后指标中，卵巢癌病例表现为不良预后，即本发明的发现为卵巢癌的临床治疗中包括化疗、手术治疗提供预后提示。

技术领域

本发明属于分子生物学领域，具体涉及癌症的诊断/分级/分期和预后的领域，更具体来说，本发明涉及卵巢癌的领域。本发明还涉及了包括生物标志物表达的卵巢癌诊断、分级、分期和预后领域，并且还提供了相关的分析试剂、诊断模型、测试试剂盒和临床分析。

背景技术

卵巢癌是我国女性病死率最高的妇科肿瘤，据中国癌症年报统计，2015年约有5.21万新患病患者，同年约有2.25万人死于卵巢癌。随着我国人口老龄化日益进展，卵巢癌的发病率逐年提升，并且发病年龄有年轻化的趋势。在全球范围内，卵巢癌的发病率位于妇科肿瘤的第三位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，死亡率位于妇科肿瘤的第二位；在发达国家中，卵巢癌的死亡率位于妇科肿瘤首位。

卵巢癌多发于围绝经期的女性，约有60％～70％的患者发现疾病时已经进展为III－IV期或已发生腹部转移。由于患者早期症状不明显，通常在晚期才会表现出腹痛、腹胀、腹部包块、消化系统症状以及肿瘤压迫等症状和体征，因此大部分卵巢癌患者在发病中晚期才能得到诊断。尽管卵巢癌的手术治疗技术以及放化疗手段不断进展，但疾病的5年生产率仍低至30％，且预后差。

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率高，由于缺乏特异性症状及有效的早期诊断方法，多数患者诊断时已处晚期，导致其病死率高居首位。尽管手术技术不断提高、治疗手段不断完善，卵巢癌患者总体的生存率较前有所提高，然而大部分患者仍面临化疗耐药，导致治疗失败，成为其致死的重要原因之一。

进入21世纪以来，随着分子生物学的发展，陆续有多种关于卵巢癌的诊断标志物被开发，如2016年Dayyani F等的一项系统性回顾，纳入了5篇文献、1 975个研究对象，分析结果表明CA125诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.796(95％CI:0.663～0.885)和0.825(95％CI:0.662～0.919)。然而CA125检测在早期卵巢癌患者的诊断中表现欠佳，且受月经及妊娠等因素的影响较大；。美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)已经批准将HE4和CA125用于卵巢癌的检测。现主要通过ELISA技术作为HE4的检测手段。Dayyani F等的一项研究表明，血清HE4用于检测卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.817(95％CI:0683～0.902)和0.851(95％CI:0.716～0.928)；Simon I等设计了一种双抗体夹心酶联免疫吸附试验用以检测血液中共刺激分子B7同源体4(B7-H4)的水平，发现卵巢癌患者血液B7-H4水平明显增高，B7-H4和CA125联合诊断卵巢癌敏感性和特异性可分别达到65％和97％，高于CA125单独诊断；另外还有研究表明，甲壳质酶蛋-40((YKL-40)在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌中均有较高的表达，并且在肿瘤的发生、发展中起到重要的作用；Resnick KE等通过检测28例浆液性卵巢癌患者的血清标本和15例正常对照组的血清标本，发现卵巢癌患者血清中miR-21、miR-29b、miR-92、miR-93和miR-126水平较高，其中miR-21、miR-92和miR-93在CA125升高前即有显著的上调，表明这三种microRNA可用于卵巢癌的早期诊断；另外，还有研究表明多个非编码长链RNA也在卵巢癌中有异常表达，如多种lncRNA都在卵巢癌中表现出了失调，研究显示，对比健康组织，卵巢肿瘤组织中有多个lncRNA上调，如ANRIL、AB073614、BCYRN1、CCAT1、FALI等。