[发明专利]靶向新型冠状病毒的迈克尔受体类主蛋白酶抑制剂的制备及用途

说明书

本发明涉及一类新型双活化迈克尔受体类新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)主蛋白酶抑制剂，这些化合物有效地抑制或阻断了SARS‑CoV‑2的复制。本发明涉及含有结构通式的化合物、其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物以及前药在制备治疗新型冠状病毒肺炎(COVID‑19)抗病毒药物的发现和应用。本发明还涉及制备结构通式化合物的中间体和合成方法。结构中的各变量在说明书中定义，其化合物结构通式骨架为：

技术领域

本发明是关于治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的含此通式骨架化合物、药物组合 物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法和用于这些合成中的化合物。具体地，本发明提 供一类新型迈克尔受体类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗新冠病毒 (SARS-CoV-2)感染的方法。此为化合物通式骨架：

发明背景

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致。新型冠状病毒的传播速度快、感染范围广、防控难度大。新型冠状病毒的传播方式包括飞沫传播和气溶胶传播。其感染后的临床症状普遍表现为发热、干咳、喉痛、呼吸困难、恶心、呕吐等，重度患者则伴有急性呼吸窘迫综合征、败血症、多器官功能衰竭等。诊断学发现，轻度患者淋巴细胞减少、白细胞减少、CRP增加，重度患者转氨酶增高、乳酸脱氢酶增高等。

基于系统发生和分类学的考量及既定惯例，国际病毒分类委员会将SARS-CoV-2归为巢 病毒目的冠状病毒科β属。目前发现的会感染人类的冠状病毒有α属的HCoV-229E、HCoV-NL63和β属的HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV、SARA-CoV及SARS-CoV-2。 除了SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2是高致病性病毒，其他人类冠状病毒有可能在 人类中传播年代久远，但通常只引起相对温和的轻度呼吸道疾病。

SARS-CoV-2是单链正义RNA病毒，基因组约30kbp，具有RNA病毒中最大的基因组。SARS-CoV-2呈球形或椭圆形，直径在80-120nm。电子显微镜下的病毒表面有棒状的突出部分，由三聚体刺突蛋白(S)组成，分为大的胞外域和小的包内域；病毒包膜由含三个跨膜结构的膜蛋白(M)构成，其中穿插一些跨膜包膜蛋白(E)，基因组RNA由核衣壳蛋白(N) 包裹，形成螺旋状，进一步被包膜包围。基因组从5’端到3’端依次是：5’帽结构 -leader-UTR-replicase-S-E-M-N-URT-3’polyA。两端的甲基化帽结构和多聚腺苷酸(Poly adenine，poly A)使其可以作为mRNA直接进行复制酶域的蛋白翻译。基因组上至少有11 个开放阅读框(Open reading frame，ORF)，其中，上游的ORF1a和ORF1b含复制酶域基因， 约为20kbp，占整个基因组的66％，编码非结构蛋白，其下游是编码结构蛋白和辅助蛋白的 基因组，约为10kbp，辅助蛋白基因穿插在结构蛋白基因组中。开放阅读框两端是非翻译区 5’UTR和3’UTR，5’UTR是基因组复制和转录的重要结构，3’UTR能调控基因组的复制和转 录，复制酶域基因的上游包含一个leader序列。