[发明专利]NEDDylation阻断剂的医药用途

说明书

本发明涉及式I所示化合物在制备预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病的药物中的用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。本发明的生物活性测试结果表明，式I所示化合物具有阻断NEDDylation修饰通路的作用，同时具有显著的抑制增殖作用。因此，式I所示化合物可以用于抗肿瘤药物的开发。

技术领域

本发明涉及NEDDylation修饰通路阻断剂的医药用途，具体提供了式I所示化合物在预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病中的医药用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。

背景技术

肿瘤因其高发病率和高死亡率，已经超越心血管疾病成为影响人类健康、制约人类社会发展的世界难题。据世界卫生组织(WHO)预测，到2020年全球新增肿瘤病例将达到2000万人，死亡1200万人。然而，由于早期诊断率低、中晚期不能根治、复发及转移等问题，使肿瘤的治疗始终不能取得实质性进步。近年来，包括分子靶向药物在内的各种抗肿瘤药物相继走向临床，但是，由于选择性差、治疗窗口窄、易产生耐药情况等缺点，加上药物靶点的突变等问题，使得肿瘤的治疗始终不能突破瓶颈。因此，寻找特异性的肿瘤治疗靶点和新型肿瘤治疗药物一直是药物研发领域的重要研究方向。

蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的承担者。蛋白质的合成、修饰和降解贯穿细胞的所有生理过程，包括肿瘤细胞。在真核细胞内，含有两种蛋白质溶解途径，即溶酶体途径和蛋白酶体途径。蛋白酶体途径主要降解细胞内蛋白质，约80％的蛋白质经泛素-蛋白酶体途径降解。在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程，又称泛素化修饰。泛素化修饰在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中都起着十分重要的作用。同时，它也参与调控细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调节、信号传递、损伤修复、炎症免疫等广泛生物学过程。

泛素化修饰是涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的级联反应，其具体过程如下：(1)泛素激活酶E1在ATP存在下激活泛素；(2)E1将激活的泛素分子转移到E2酶上，形成泛素-E2复合物；(3)在E3的作用下，将复合物转移到特定蛋白，对其进行泛素化修饰。类泛素化修饰与泛素化的过程类似，也是通过级联反应将类泛素分子标记到靶蛋白上，类泛素化修饰包括Neddylation、SUMOylation等，特别是Neddylation,作为一种蛋白活化信号，不仅调控许多转录因子的活性，还能够调控最大的亚蛋白调节底物家族cullinring ligases(CRLs)泛素连接酶的活性(Cell,2008,134(6),995-1006)。

Neddylation修饰是指将类泛素小分子NEDD8(Neural precursor cellexpressed,developmentally down-regulated 8，NEDD8)经酶促级联反应共价连接到底物上的过程。Neddylation修饰是在自身通路的E1活化酶、E2结合酶以及E3连接酶参与下发生级联催化反应，将NEDD8小分子传递给底物使其发生修饰从而调控底物蛋白生物活性而不影响蛋白降解。Neddylation修饰在进化上高度保守，广泛调控机体发育、炎症免疫和应激应答等生物学过程，而其功能失调与恶性肿瘤和神经降解性疾病等病理学过程密切相关。CRL(Cullin-RING ligase)泛素连接酶超家族是迄今鉴定最为透彻的Neddylation修饰底物。CRL 发挥活性除了需要具备完整的结构特征之外，还必须在其核心亚基Cullin上发生Neddylation修饰，从而改变CRL复合物构象并激活其作为E3泛素连接酶的活性。大量研究报道，Neddylation通路在肿瘤中表达上调，促进肿瘤的发生与发展，而Neddylation通路功能失常，可以抑制肿瘤的发生与发展(Nature,2009,458:732-736；Mol.Cell.Biochem,2007,306:163-169)。