[发明专利]一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球

权利要求书

1.一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球，其特征在于：其制备方法如下：

称取一定量DPPC、DPPA、司盘60和吐温80、少量PBS混合研磨充分，PBS稀释至250ml，超声波分散仪作用30min，充入氮气2min后密封体系；向体系内充入全氟丙烷气体2min(流量1ml/s)，分散刀头伸入液面下以不同速度和作用时问进行高剪切分散即得白色均匀乳液，分装于4℃冰箱；24h后荧光显微镜下观察采集图像MasterSizer2000激光粒度分析仪检测超声微泡的粒径及分布。

2.一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球的稳定性试验，其特征在于：将上述制备的全氟丙烷脂质微球分成3批，并参照《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》进行，将3批全氟丙烷人血白蛋白微球注射液放置在28℃条件下分别于0、3、6、9、12、18、24和30个月取样，按《全氟丙烷人血白蛋白微球注射液制造及检定规程》有关项目进行检测；利用库尔特计数仪测定，要求微球浓度为(5.0～8.O)x10s个/ml，平均粒径为3.0—4.5μm，直径小于10Iμm的微球占95％以上；利用气相色谱仪测定，要求微球全氟丙烷气体含量应为0.13～0.33mg/ml按《中国药典》三部(2005版)要求，采用高效液相色谱法测定IgG多聚体含量。

3.根据权利要求1所述的一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球，关于其耐受性以及安全性研究如下：

1.麻醉狗在呼吸机通气状态下，接受弹丸式注射全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂，剂量分别为：0.4ml/kg、0.8ml/kg、1.2ml/kg，气体样本浓度采用气相色谱—质谱方法分析；

2.安全性和耐受性研究为单中心、经静脉注射、剂量逐步增加的由30名健康受试者参与的试验研究；剂量分别为0.005ml/kg，0.01ml/kg，0.02ml/kg，0.03ml/kg和0.04ml/kg，通过观察单次静脉注射前后受试者体征、血流动力学指标及生化指标以及不良反应事件与试验药物的相关程度来评价其安全性和耐受性；

3.结果：1.气相色谱—质谱法测定气体样本浓度的方法回收率在低(5ppm)、中(50ppm)、高(200ppm)三个浓度下分别为：100.98±1.4％，102.63±2.29％和97.5±2.2％；日内精密度RSD％分别为：0.6％，1.67％和2.0％；日间精密度RSD％分别为0.86％，1.75％和2.3％；在1～400ppm范围内，标准曲线为y＝51.13x+40.38R～2＝0.9999；2.以w工NNOL工N软件的非房室模型处理浓度一时间数据，在0.4ml/kg，0.8ml/kg和1.2ml/kg剂量组，Cmax分别为2.837士0.25，3.06士0.29和13.64±2.99nmol/ml；Tmax分别为16.67士10.53，21.66土14.12和10士0.005；AUC分别为154，19士61.83，353.77士77.89和803.21士335.77nmol.see/ml；MRT分别为96.68士1.12，134.39士38.56和91.02士9.275；3.AUC与剂量的关系为y＝1162.sx-417.38(R，＝0.9499)；4.OFP总体回收率为119.49％士27.62％，与回收率100％比较，P)0.05；5.安全性和耐受性研究中，30名受试者给药前后体格检查未发现异常改变；6.30名受试者给药后生命体征检查中，血压、心率、呼吸频率和氧饱和度均未发现有临床意义的改变；7.30名受试者给药前后心电图未发现异常改变；8.给药前后血尿常规及生化指标均未发现有临床意义的改变；9.30名受试者均未出现严重不适，仅2名受试者出现轻微头痛，1名出现头晕，但均可自行缓解，研究者判断为轻度不良事件，与药物因果关系判定为“无法确定”；10.随访期未发现任何不良反应；

4.结论：1.全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂中包含的OFP气体全部以原型由肺部消除，不在体内蓄积也不在体内代谢；2.采用GC-MS方法检测OFP，具有准确、灵敏、精确的特点，能充分满足实验的需要；3.在受试剂量下，该药是安全的且耐受性良好。