[发明专利]盐酸氯环利嗪的生产工艺

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及盐酸氯环利嗪的生产工艺，包括以下步骤：溴化反应：缩合反应：蒸馏、调酸调碱、结晶、精制提纯及包装，本发明具有工艺简单、合成步骤少，原料便宜易得，反应条件温和，可操作性强，可连续性生产，总收率高，适合大规模工业化生产的优点；且精制提纯过程中经过三次重结晶的操作，降低了杂质含量，纯度达到药典的相关重量标准，显著提高了盐酸氯环利嗪的的纯度。同时提高了精制收率，能显著的提高生产效率。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及盐酸氯环利嗪的生产工艺。

背景技术

盐酸氯环利嗪是一种抗组胺药，适用于各种过敏性疾病，特别是荨麻疹、枯草热和过敏性鼻炎等。其中文别名：氟伏沙明，顺丁烯二酸盐，氯环力嗪盐酸盐，盐酸氯苯甲嗪。其中文化学名为：1-(4-氯-二苯甲基)-4-甲基哌嗪盐酸盐；盐酸氯环利嗪的生产多采用合成法，但常用的合成方法中容易出现各种问题，如步骤多、反应条件苛刻、会产生污染、成本较高等，不适合工业化大批量生产。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述不足，提供盐酸氯环利嗪的生产工艺，包括以下步骤：

(1)溴化反应：

将原料对氯双苯甲烷加入反应容器中，边搅拌边加热至115～120℃之间，温度恒定后，搅拌下滴入溴素，滴入的溴素与对氯双苯甲的摩尔比为1：1.1～1.25，滴加完毕后，保温反应3～12小时，反应完毕后将反应液降温至35～45℃，然后加入无水碳酸钠和无水硫酸钠，对氯双苯甲烷∶无水碳酸钠∶无水硫酸钠的摩尔比为20∶1～2∶1～2，搅拌后放料、过滤得到的滤液即为溴化物粗品，将滤液密封保存；

(2)缩合反应：

将正庚烷、无水碳酸钠、N-甲基哌嗪加入反应容器中，正庚烷、无水碳酸钠、N-甲基哌嗪的摩尔比为4～6：1～1.5：2，升温至回流时，在搅拌下将步骤(1)溴化反应后的溴化物粗品以细流状加入，并同时升温使回流，溴化物粗品与N-甲基哌嗪的摩尔比为1.5～2：1；反应完成后，冷却至室温，放料过滤，将反应容器及滤渣以正庚烷洗涤三次，洗涤液与滤液合并放入蒸馏装置中，常压蒸馏，待不再有馏分流出时，开启真空减压蒸馏，蒸馏结束后，将反应液放入容器中，放冷至室温；

(3)调酸调碱

将步骤(2)容器中的反应液在搅拌下以盐酸调PH至2.8～3.5，静置；再以氢氧化钠溶液调pH至5.4～6，静置至水油分离，然后收集有机相；

(4)结晶

将收集的有机相，蒸发降低其含水率，然后微波真空干燥除去剩余水份，确保水分含量低于5％，干燥后的物料加入乙酸乙酯搅拌至变为白色糊状，搅拌速度为25-30HZ，80～85℃蒸发结晶后既得盐酸氯环利嗪粗品；

(5)精制提纯：

将盐酸氯环利嗪粗品加入反应容器中，加入乙酸乙酯，盐酸氯环利嗪粗品与乙酸乙酯的摩尔比为1:1.8～2.2，加热回流，搅拌30分钟后，降温至2-5℃，抽滤得到粗品二，再将粗品二加入无水乙醇及活性炭，粗品二与无水乙醇及活性炭的摩尔比为1:2～2.5:0.3～0.5，回流搅拌降温，活性炭可将色素等易吸附的杂质除去，然后过滤得到滤液与活性炭，将滤液超临界流体结晶后得到粗品三，将粗品三按照上述步骤再进行两次重结晶后，低温烘干后冷冻干燥，即得盐酸氯环利嗪精品；

(6)包装

将干燥后的精品混合后，按要求装入聚乙烯袋内，封口，装入纸桶内，封口，桶外贴上合格的标签。

优选的，所述步骤(2)真空减压蒸馏过程的温度为90—100℃，真空度不低于700mmHg，提高真空减压蒸馏的效果及效率。