[发明专利]自解聚聚合物、基于自解聚聚合物的纳米颗粒及其应用

说明书

本发明涉及自解聚聚合物、基于自解聚聚合物的纳米颗粒及其应用。具体地，具有功能化侧基的刺激响应性触发式自解聚聚合物(式I或式II，其中n为8‑15，并且m为8‑150)以及相关聚合物纳米颗粒体系能够响应外加的刺激，如生物体内肿瘤相关的微酸性环境、活性氧基团(ROS)等发生解聚，将聚合物主链转变为具有反应活性的小分子醌亚甲基中间体，从而实现¹⁹F NMR/MRI信号强度增强的¹⁹F MRI成像、¹⁹F/¹H双模态MRI成像以及长效保留的¹H MRI成像。

技术领域

本发明涉及高分子材料及其应用。更具体地，本发明涉及一种含有功能化侧基的刺激响应性聚合物及其纳米组装体系，其中聚合物主链能够在解聚的过程中转变为小分子活性物质，从而实现纳米颗粒向分子成像试剂的转变，并且可以用于¹⁹F MRI信号增强、¹⁹F/¹H双模态MRI成像、长效保留的¹H MRI成像。

背景技术

1998年，美国PharmaNetics(PHAR)公司的首席执行官John Funkhouser首次使用了“诊疗一体化(Theranostics)”一词，并将其定义为：“能够根据疾病的状态改变治疗方法的能力”。诊疗一体化的目的是监测治疗的反应，提高药物的有效性和安全性，防止患者进行不必要的治疗，从而为整个医疗系统节省大量的成本(Chem.Rev.,2015,115(1):327-94)。诊疗体系主要包括分子试剂与纳米诊疗体系，分子试剂能够深层渗透进入肿瘤但是难以长效保留，而纳米体系虽然在体内能够通过EPR效应富集在肿瘤组织，但是难以渗透并且不容易降解从而导致纳米毒性。

为了将纳米体系与分子试剂的优点相互结合，Shabat课题组合成了一种独特的树状系统，可以作为一种信号放大器，具体设计为：在树枝状分子的焦点处，单一的触发就会导致树枝状分子从头部到尾部以程序化的方式分解，从而导致多个末端基团从树枝状分子的外周释放出来。由于该分子系统在结构上通过牺牲自身来完成分子信号放大，因此这类化合物被命名为自解聚(self-immolative)分子(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2003,42(37):4494-9)。受自解聚概念的启发，通过一次触发，头端到尾端程序化解聚的聚合物被称为解聚聚合物(self-immolative polymers,SIPs)(J.Am.Chem.Soc.,2008,130(16):5434-5)。其中，SIPs的一个重要特征是它们在刺激触发后，封端基元断键后能够从一端到另一端完全解聚，类似多米诺骨牌。这种降解的机制事实上是一种对刺激响应的放大反应，因为许多分子经过解聚从聚合物的主链中释放出来。

受造影剂增强的¹H MRI存在着一些天然的缺陷，它们的信噪比往往受到较高的背景信号影响，因为组织里固有的水是背景信号的来源；此外，标准的¹H MRI的敏感性较低，需要相对高浓度的此类造影剂，可能导致毒性问题(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2006,103(40):14707-12)。为了克服这些存在的问题，研究最多的策略之一是使用异核磁共振原子核如¹³C、²³Na、³¹P或¹⁹F等成像(J.Nanopart.Res.,2012,14(9))。其中，¹⁹F核具有100％的自然丰度和1/2的自旋；它的旋磁比非常接近氢(40.08)MHz/T，其灵敏度为质子的83％，化学位移变化范围广(350ppm)。重要的是，只有少于10^-6M的¹⁹F存在于人体内，基本以固相的形式存在于骨骼和牙齿中，导致T₂弛豫时间非常短，背景信号远低于MRI检测限制。由于内源性¹⁹F信号的缺失以及信号与浓度之间的线性关系，因此可以应用¹⁹F产生的信号强度来进行定量(Wiley Interdiscip.Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.,2010,2(4):431-40)。