[发明专利]使用糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂的脂肪肝疾病治疗

说明书

本发明提供了使用一类嘧啶二酮环己基化合物的脂肪肝疾病的治疗。在一个实施方式中，本发明提供了治疗脂肪肝疾病的方法。该方法包括向有此需要的对象给予治疗上有效量的式I的化合物，从而治疗脂肪肝疾病，其中式I的化合物具有结构(I)。

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2015/055487，国际申请日为2015年10月14日，进入中国国家阶段的申请号为201580068262.4，名称为“使用糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂的脂肪肝疾病治疗”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2014年12月15日提交的美国临时专利申请第62/092,041号和2014年10月15日提交的美国临时专利申请第62/064,358号的优先权。上述临时申请的全部内容通过引用纳入本文。

发明背景

肝脏疾病可以分为不同类别的疾病，如酒精诱导的脂肪肝疾病(AFLD)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，药物或酒精相关肝脏疾病，病毒性疾病，免疫介导的肝脏疾病，代谢性肝脏疾病，和与肝功能不全和/或肝移植相关的并发症。非酒精性脂肪肝疾病是在很少饮酒或不饮酒的个体中的一种常见的肝脏疾病，其组织学特征与酒精诱导的脂肪肝疾病相似。脂肪肝疾病是由于肝细胞内脂质(脂肪)的异常保留。

AFLD和NAFLD的有效治疗仍然不足。迄今为止，没有为这种患者建立治疗的药物治疗。需要管理脂肪肝疾病的新型治疗选择。

在包括人类的大部分物种中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的，其显示生理节律变化和响应应激和食物的升高。皮质醇水平在几分钟内对许多身体和心理压力都有反应，包括创伤，手术，运动，焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇且通过结合胞内糖皮质激素受体(GR)发挥作用。在人中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和缺失50个羧基端残基的GR-β同种型。由于这些包括配体结合域，GR-β不能结合天然配体，并组成型位于细胞核中。该GR也称作GR II。

皮质醇和其它糖皮质激素也可作用于盐皮质激素受体(MR)，在这种情况下它们被称作盐皮质激素或盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。所述盐皮质激素受体主要调控体内的盐浓度。所述MR对盐皮质激素和糖皮质激素可具有基本相等的亲和性。

可使用受体调节剂(如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平调节皮质醇的生物效果，包括由皮质醇增多症导致的那些。几种不同类型的试剂能够阻断GR激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合GR从而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。一种这类已知的GR拮抗剂，米非司酮，已被发现是人类中有效的抗糖皮质激素试剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和性结合GR，解离常数(K_d)为10^-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。

除了皮质醇外，其它类固醇的生物学效应可使用受体调节剂(如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平调节。当给予有需要的对象时，类固醇可提供预期的治疗效果，例如通过刺激糖皮质激素受体反式抑制，以及负面的副作用，例如通过慢性糖皮质激素受体反式激活。

本领域中需要用于调节GR受体以治疗脂肪肝疾病的新的组合物和方法。出乎意料的是，本发明满足了这些及其他需求。

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供了一种治疗脂肪肝疾病的方法。该方法包括给予有需要的对象治疗上有效量的分子式I的化合物，从而治疗脂肪肝疾病，其中所述式I的化合物具有结构：