[发明专利]4位阳离子双取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属光动力抗菌技术领域，涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途,本发明的化合物通过静电作用可附着微生物，发生光动力作用后，起到显著的抑制微生物生长的作用,经试验结果显示，所述的化合物具有良好的光动力抗菌活性，可进一步制备新型的抗菌药物,用于临床、食品卫生、畜牧业。

技术领域

本发明属光动力抗菌技术领域，涉及BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途。

背景技术

据报道,近年来，由于抗生素的滥用导致了“超级细菌”的出现和传播。所谓“超级细菌”是指该些细菌对于目前的抗生素具有多重耐药的特性，这对于临床创伤感染的治疗增添了很大的难度。且耐多重抗生素的超级细菌的爆发性流行尽管只是有潜在的可能，但其可怕之处却引起了世界各国的恐慌。因此发展新的抗感染策略迫在眉睫。研究显示,光动力抗菌治疗方法，就是其中最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。光动力灭菌是基于光、光敏剂和氧三种因素协同作用的氧化损伤机制，不会因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。

目前，国内外利用不同光敏剂对不同细菌的光动力灭活作用进行了大量的探索，旨在发现理想的光敏药物。业内认为,理想的抗菌光敏剂，应具有高效低毒和好的选择性，对细胞壁的通透性强，高效灭活微生物，而对于正常组织伤害较小。

氟硼二吡咯甲川类染料(BODIPY)常用于生物成像，具有合成简单、可修饰位点多、荧光量子产率高、光稳定性好、对pH和极性不敏感，分子量相对较小、生物相容性好等优点，非常适用于生物荧光成像，尤其适合长时间荧光追踪。当BODIPY 2，6-位重原子取代后，系间窜越机率提升，光敏化效率大幅提升，可用作光敏剂。

据文献报道，革兰氏阴性菌相较于革兰氏阳性菌对光动力抗菌疗法更加耐受。由于细菌细胞壁带负电荷成分，在光敏剂中引入阳离子，增强其与细菌的静电相互作用，同时调节光敏剂的油水分配系数，使其具有两亲性，可以起到光谱抗菌的效果。另外，由于微生物细胞和宿主细胞(如哺乳动物细胞)的结构差异，阳离子光敏剂的相互作用显现明显差异，故可用引入阳离子的方式提高光敏剂对病原微生物的选择性，减少对宿主的伤害。

基于现有技术的基础与现状,本申请的发明人拟提供4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其应用,尤其所述化合物在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的基础与现状,提供具有良好抗菌作用和荧光标记微生物作用的的新型BODIPY类化合物及其制备方法。具体涉及4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途，尤其是在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。

本发明提供了通式(I)或(II)结构的4位取代的BODIPY类化合物：

其中：

R独立地选自各类季铵盐阳离子，包含碘甲烷化二甲氨基、碘甲烷化二乙氨基、碘甲烷化吡啶(包括邻间对各个位置)得到的季铵盐阳离子；碘乙烷化二甲氨基、碘乙烷化二乙氨基、碘乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；溴乙烷化二甲氨基、溴乙烷化二乙氨基、溴乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；

n＝0～6；

X选自有重原子效应的原子(碘、溴、氯、硫等)；

R₁、R₂独立地选自C_1-6烷基、羟基取代C_1-6烷基、氨基取代C_1-6烷基、卤素取代C_1-6烷基、通过双键连接的芳香环(苯环、萘环、蒽环、咔唑环)；