[发明专利]一种预防和/或治疗心血管疾病的药物组合物

说明书

本发明公开了一种药物组合物(简称为5SM)及其应用。该药物组合物由盐酸去氧肾上腺素、巴瑞克替尼、去氢骆驼蓬碱、VO‑Ohpic trihydrate和AZD3965依次按照摩尔比1:(0.01～200):(0.01～40):(0.01～40):(0.01～100)的比例组成。药效学实验证明，由盐酸去氧肾上腺素、巴瑞克替尼、去氢骆驼蓬碱、VO‑Ohpic trihydrate和AZD3965组成的小分子组合物能显著促进新生大小鼠心肌细胞以及人iPSC来源心肌细胞的增殖，并且进一步改善心梗后心脏功能。因此，该组合物可以用于制备促进心肌细胞增殖药物以及治疗或预防心脏病的药物等相关领域，为治疗或预防心脏病例如心肌梗死提供一种新的药物和治疗思路。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种预防和/或治疗心血管疾病的药物组合物。

背景技术

当前心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，仅心力衰竭患者全球就有4000万，已经成为人类死亡的主要原因。研究发现哺乳动物成年后心肌细胞逐渐失去增殖能力，一旦发生心梗，心肌细胞的损失将不可逆转。成年人约有20-40亿个心肌细胞，心梗发生后数小时内会造成约25％的心肌细胞损失，剩余的心肌细胞增殖能力非常有限，不足以恢复心脏的收缩功能，患者最终心衰死亡。为解决这一难题，除外科手术外，基础转化研究主要包括寻找心脏干细胞或前体细胞，通过诱导分化移植到心梗区域，然而缺乏足够确凿的分子标记物且移植效率低限制了这一技术的使用，此外还可以利用重编程技术将成纤维细胞转分化为心肌细胞，或通过促进内源心肌细胞增殖的方式以补充丢失的心肌。已有的研究表明低等的脊椎动物如斑马鱼、蝾螈等心脏具有很强的再生能力，新生乳鼠也具有一定的再生能力，主要通过损伤诱导的心肌细胞增殖来实现，而这种能力在成年之后就消失了。以往人们认为成年心脏不能再生，但是大量证据表明哺乳动物心肌细胞存在缓慢的更新，并且研究发现新生的心肌细胞来源于已有的心肌。因此，越来越多的科学家们对诱导内源性心肌细胞的增殖这一策略感兴趣，寻找能够诱导内源性心肌细胞增殖的药物对于人类心血管疾病的治疗具有重大意义。

盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hcl，CAS No.：61-76-7)目前主要用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、应用氯丙嗪等原因引起的低血压，也用于室上性心动过速和散瞳检查等。

巴瑞克替尼(Baricitinib，CAS No.：1187595-84-1)是一种选择性的Janus激酶1(JAK1)和Janus激酶2(JAK2)不可逆抑制剂。Baricitinib于2017年2月13日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市，之后于2017年7月3日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，本品最初由Incyte研发，后来授权给礼来并由其负责上市销售，商品名为被批准用于治疗对其他抗关节炎药物响应不足或不耐受的成人患者的轻度至中度类风湿性关节炎。但并没有巴瑞克替尼在诱导内源性心肌细胞增殖方面的相关报道。

去氢骆驼蓬碱(Harmine，CAS No.442-51-3)目前主要公开的用途有促进骨生长(US2013315965A1)、促进白色脂肪细胞褐变，抵抗高脂肪饮食引起的脂肪、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗(CN104224780A)、治疗肥胖及肥胖综合征，如2型糖尿病(WO2010080756A2)，治疗肾病，癌症(WO2010036567A2)以及荔枝霜疫霉菌病(CN105037350A)。但并没有去氢骆驼蓬碱在诱导内源性心肌细胞增殖方面的相关报道。

VO-Ohpic trihydrate(CAS No.：476310-60-8)是一种有效的PTEN(phosphataseand tensin homolog)抑制剂。VO-Ohpic是一种有效的抗癌药物，可以单独应用或与其它药物联合应用来降低肿瘤复发的频率。但并没有VO-Ohpic trihydrate在诱导内源性心肌细胞增殖方面的相关报道。