[发明专利]一种吗替麦考酚酯片的体外溶出方法

说明书

本发明公开了一种桥接吗替麦考酚酯片体内吸收速率的体外溶出方法。所述方法通过吗替麦考酚酯参比制剂的人体内吸收速率常数k_a逆向推导溶出介质的流速，其特征在于，所述k_a是由Loo‑Riegelman反卷积法解析，再根据公式吸收半衰期(t_1/2)＝0.693/k_a计算所述介质流速为t_1/2时间内替换溶出杯内一半的介质体积，所述介质流速为24mL/min。此外，所述方法还包括开放式溶出装置和pH4.5醋酸盐缓冲液溶出介质。本发明公开的体外溶出方法与体内吸收速率具有较好的相关性，可以反映不同吗替麦考酚酯片剂间的实际微分溶出能力。本发明为吗替麦考酚酯片的处方优化提供重要参考。

技术领域

本发明专利属于药品溶出度试验技术领域，具体涉及一种桥接吗替麦考酚酯片体内吸收速率的体外溶出方法。

背景技术

仿制药物一致性评价中，通常以大数据重构、物理化学等反向工程，通过剖析参比制剂的处方组成和制剂工艺等，指导仿制药的研发，为企业广泛采取的研究思路。然而，仿制药研发的成功与否最终取决于人体生物等效性(BE)试验结果。目前，体外溶出实验被认为可以预估体内溶出行为和吸收情况，但是，由于人体内环境的复杂性，经常造成制剂间体外溶出行为相似而人体内BE不等效的现象，给企业带来沉重的经济负担。若转换思路，将仿制药研发从生物药剂学与药物动力学的角度出发，即通过解析药物参比制剂的溶出/吸收动力学过程，了解药物吸收动力学变化对药物暴露量的影响，再建立体内外一致、相关或者高度区分的体外溶出方法，这样可以大大提高仿制药研发效率和成功率。现阶段，还未出现该设想及相关报道。

对于免疫抑制剂这种需要终身服用的药物，仿制药的细微差异可能会产生长期的副作用。其中，吗替麦考酚酯是用于器官移植术后排异反应和自身免疫性疾病治疗的一种免疫抑制剂，其参比制剂的专利已经过期，国内仿制药正在加速研发。目前，企业主要以美国药典(USP)收录的吗替麦考酚酯溶出度方法测定体外溶出曲线，作为其仿制药质量控制的标准，USP的方法为：桨法，900mL的0.1N盐酸溶液为溶出介质，转速为50rpm，取样点至15min，即15min内吗替麦考酚酯片溶出度达到85％及以上。但是，成人口服吗替麦考酚酯片的体内达峰时间约为1h。所以，体外溶出方法与体内实际差异较大，无法反映人体内的实际溶出情况。另一方面，吗替麦考酚酯口服后同时存在体内溶出与吸收的动态持续过程，而传统闭合式的溶出方法没有考虑吸收机制，其释药速率明显快于体内的释放/吸收过程，可能导致体外溶出行为相似而体内BE不等效。

发明内容

本发明目的在于提供一种桥接吗替麦考酚酯体内吸收速率的体外溶出方法，旨在提供一种可以良好预测人体生物等效性(BE)的体外溶出测定方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种吗替麦考酚酯片的体外溶出方法，基于吗替麦考酚酯片的体内溶出/吸收动态过程逆向构建体外溶出方法，其步骤为：

基于吗替麦考酚酯片参比制剂的体内溶出/吸收动态过程获得体内吸收半衰期t_1/2；

采用开放式溶出装置中进行溶出测定；

所述的开放式溶出装置包括内室多孔滤膜杯和外室溶出杯，所述外室溶出杯套置于所述内室多孔滤膜杯外，所述内室多孔滤膜杯内设有转篮，插设在所述内室多孔滤膜杯中的介质输入管路与溶出介质源连通，插设在所述外室溶出杯和内室多孔滤膜杯之间的采样针通过出液总路连接至集样三通阀，所述集样三通阀的两输出端分别连接至集样器和废液收集瓶，所述介质输入管路和出液总路上分别设有进液泵和出液泵；

预先向外室溶出杯中加入溶出介质，控制原始的体积为V；将待测吗替麦考酚酯片置于转篮中，并浸泡在溶出介质中；转动转蓝，并开启进液泵和出液泵，进行开放式测定；并控制测定过程中，介质输入管路的溶出介质的输入流速为0.45～0.63V/t_1/2。