[发明专利]N-乙酰牛磺酸镁的生产方法

说明书

本发明涉及一种N‑乙酰牛磺酸镁的生产方法，特别是一种N‑乙酰牛磺酸镁二水合物的生产方法。

本发明涉及一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，特别是一种N-乙酰牛磺酸镁二水合物的生产方法。

N-乙酰牛磺酸盐一般是由类似于制备乙酰牛磺酸钠的方法获得，如Teracoka在文献“Teracoka,Hoppe-Seyler’s ZeitschriftfürPhysiologische Chemie,145,1925,242”中描述的：在碱存在条件下，乙酸酐与牛磺酸在混合物的沸点下反应，生成所需的盐。N-乙酰基牛磺酸镁由牛磺酸(磺化氨基酸)和镁化合物(例如氢氧化镁或镁氧化物)通过乙酰化反应生成。在牛磺酸的氮原子(NH₂基团)上发生乙酰化反应，从而消除了该分子的两性离子特性，仅保留了磺酸基团(SO₃H)的负电荷。这使得N-乙酰牛磺酸镁具有更高的亲脂性，显著促进了其穿过神经元磷脂膜。N-乙酰基牛磺酸提供了新的牛磺酸特性，尤其是通过增强其进入细胞的能力来增强2-氨基乙磺酸的神经肌肉活性。特别地，乙酰化反应提高了许多含硫有机化合物进入细胞的能力而不损害其生物活性。

文献FR2384751记载了一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法：将氧化镁、牛磺酸、水和乙酸混合后，进行两个连续的干燥步骤，其中一个(步骤)在100℃的真空中进行，另一个(步骤)是用干燥溶剂干燥，采用此种干燥方式以确保在冷却至室温的过程中进行缓慢结晶。以氧化镁投料量计，该生产方法的产率约为65％([氧化镁投料的质量/在生产过程结束时获得的N-乙酰牛磺酸镁的质量]*100)。

除了文献FR2384751中记载的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法外，Arfuzir在文献“Arfuzir et al.,Protective effect of magnesium acetyltaurinate againstendothelin-induced retinal and optic nerve injury,Neuroscience 325,2016,153-164”中记载了N-乙酰牛磺酸镁的另一种生产方法。该方法包括以下步骤：(a)将牛磺酸和氧化镁加入水中；(b)将步骤(a)获得的溶液与乙酸酐在80-90℃的温度下混合10分钟；(c)将步骤(b)获得的溶液在80-90℃的温度下混合30分钟；(d)真空蒸发步骤(c)获得的溶液；(e)用乙醇(ethanol(ethyl alcohol))处理步骤(d)中蒸发得到的残余物，然后在冰箱中冷却24小时以产生沉淀；(f)过滤步骤(e)中获得的沉淀物，并依次用乙醇、丙酮和二乙醚冷洗；(g)将步骤(f)获得的洗涤后的沉淀物在室温下风干，然后在40-50℃下真空干燥，以得到最终产物无水N-乙酰基牛磺酸镁(化学式C₈H₁₆MgN₂O₈S₂；分子量356.656)，呈粉末形式。以镁原料投料量计，该方法的产率约为90％([氧化镁投料的质量/在生产过程结束时获得的N-乙酰牛磺酸镁的质量]*100)。

N-乙酰牛磺酸镁(C₈H₁₆MgN₂O₈S₂)以其细胞血管保护特性而闻名，如抗血小板活性、抗静脉和动脉血栓形成的能力以及相对于红细胞膜的稳定活性。另外，已证明，N-乙酰基牛磺酸镁通过作用于血管失调来预防青光眼，并且凭借基于恢复内皮一氧化氮合酶3(endothelial Nitric Oxide Synthase 3)(eNOS-3)水平的抗炎活性，从而具有血管保护特性。研究还表明，N-乙酰牛磺酸镁对与过度兴奋性的谷氨酸能(glutamatergic)离子通道受体有关的神经毒性具有有益效果。实际上，N-乙酰牛磺酸镁不仅在NMDA受体内作用于神经元，而且在另外两个谷氨酸门控(glutamate-gated)的离子通道，即AMPA和KA上作用于神经元，二者均影响突触传递速度。已注意到，这种化合物显示出与谷氨酸和海藻酸类似的结构，因此N-乙酰牛磺酸镁将靶向所有谷氨酸能受体--即NMDAR、AMPAR和KAR，从而抑制所有下游的信号传导途径。