[发明专利]一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法

说明书

本发明涉及一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，属于生物医用水凝胶领域。本发明首先分别合成pH响应的烯丙基壳聚糖(OAL‑CS)和温度响应性的巯基改性聚异丙基丙烯酰胺(HS‑PNIPAM)，然后基于巯基‑烯点击化学能够在UV辐照下可将含有光引发剂的OAL‑CS/HS‑PNIPAM溶液快速转化为水凝胶；通过调整OAL‑CS/HS‑PNIPAM质量比，可实现控制水凝胶的pH和温度响应性溶胀大小。本发明不但实现了OAL‑CS/HS‑PNIPAM溶液在UV辐照下快速形成凝胶，而且赋予UV交联壳聚糖可注射水凝胶的溶胀行为具有pH和温度的智能响应性；由于该水凝胶体系可快速UV固化，可以通过UV固化或UV光刻技术制备用于组织工程、药物释放和创面修复等领域的快速成型的水凝胶。

技术领域

本发明涉及一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，属于生物医用水凝胶领域。

背景技术

智能响应性水凝胶是指水凝胶在收到外部刺激后，比如温度、pH、光、电场、磁场、氧化/还原剂等，其一些性能会发生显著的变化，包括体积、渗透压、相态等等。这些性能的改变能够被控制，给予了智能水凝胶广阔的需求应用。在这些外部刺激中，pH和温度是人体环境最易调节的变化，并且与人体的生理活动息息相关。目前的报道，几乎所有的pH和温度响应的水凝胶都是人工合成高分子且不可生物降解的，这无法满足体内生物可降解的要求。因此，开发基于天然产物的生物可降解的pH和温度双响应性水凝胶很有必要。

壳聚糖是自然界中唯一带有氨基的弱碱性天然多糖，由于良好的生物相容性、生物可降解性使其可应用于药物释放、组织工程和伤口敷料等领域。但是由于壳聚糖分子内和分子间强烈的氢键的作用使得其不溶于水、生理盐水或模拟体液等pH为中性的水性介质。壳聚糖分子中氨基赋予壳聚糖pH响应性和生物活性，但壳聚糖自身缺乏温度响应性，需要在壳聚糖分子引入温度响应性基团。目前，温度响应的聚异丙基丙烯酰胺通过自由基聚合引入的壳聚糖分子，并成功的制备了温敏性的壳聚糖水凝胶。

但上述可UV固化壳聚糖衍生物的合成方法仍存在以下问题：(1)壳聚糖分子中的温度响应性聚异丙基丙烯酰胺的接枝率难以控制；(2)壳聚糖水凝胶的pH响应性丢失。本发明合成出可快速UV固化且能溶于水的pH和温度双响应的水凝胶体系，其中O-烯丙基壳聚糖提供pH响应性，巯基PNIPAM提供温度响应性。两种物质混合后不但能在UV辐照下快速固化形成水凝胶，而且该凝胶的体积能够可逆的发生变化。由于该体系可快速UV固化，因此可以通过UV光刻或UV固化技术制备任意形状与尺寸的水凝胶(微米～厘米尺寸范围)，在组织工程支架、药物释放和创面修复等领域有潜在的应用。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术中可UV固化壳聚糖水凝胶不具有智能性的问题，比如pH和温度响应性。基于壳聚糖含有大量氨基时拥有的pH响应性，合成具有pH响应性的壳聚糖；基于PNIPAM的温度响应性，合成温度响应性的巯基PNIPAM；两种物质溶液通过巯基-烯点击化学在UV固化时可快速(20～60秒)的制备双响应性水凝胶。

本发明所提供的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶，pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶是指O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)和巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)，O-烯丙基壳聚糖和巯基PNIPAM具有以下结构式(Ⅰ)。

本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，具体步骤为：

步骤一：利用对壳聚糖的氨基保护策略，合成具有pH响应的O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)；利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)技术合成具有温度响应的PNIPAM，再通过酯化反应合成温度响应的巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)；