[发明专利]四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了四氢吡咯烷类化合物、其制备方法及用途，具体公开了一类四氢吡咯烷类化合物(I)，药理试验证明，本发明的四氢吡咯烷类化合物对鞘氨醇激酶1(SphK1)有较强的抑制活性，化合物对肿瘤具有抑制作用。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗一系列癌症、炎症性疾病的药物，例如结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌；所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。式(I)

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢吡咯烷类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。

背景技术

鞘磷脂是细胞膜的成分之一，其代谢产物神经酰胺(ceramide,Cer)、鞘氨醇(sphingosine,Sp)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)在调控细胞增殖、迁移及凋亡中发挥着重要作用。Cer和Sp能抑制细胞生长、促进细胞凋亡，S1P则促进细胞生长、抑制细胞凋亡。鞘氨醇激酶(sphingosinekinase,SphK)是调控上述物质在细胞内动态平衡的重要限速酶，也是细胞增殖及存活的重要信号分子。

目前在哺乳动物组织中发现有SphK1和SphK2两种异构体。SphK1主要存在于细胞质中，主要功能是磷酸化Sp生成S1P，进而调控细胞增殖、迁移、侵染、分化及细胞的程序性凋亡等多种生物学功能，是SphK1-S1P-S1P受体(SphK1-S1P-S1PRs)信号通路中重要的激酶。SphK1高表达不仅能刺激细胞生长，而且可以导致细胞恶性转化，故SphK1基因也具有癌基因的特性。SphK1在胶质瘤、结肠癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肾癌等多种癌细胞中高表达，其活性高低直接决定着癌细胞的命运。SphK1的活性受抑制会使细胞内Cer和Sp水平升高，S1P水平降低，进而抑制细胞生长或促进细胞凋亡，因此，SphK1是癌症治疗的理想靶标。近几年，SphK1-S1P-S1PRs信号通路及其在肿瘤、自身免疫系统疾病、炎症、动脉粥样硬化、神经系统疾病等多种疾病中的作用已逐步被阐明，靶向SphK1的药物设计、开发研究也成为药物研究的热点之一。

由于癌症和炎症性疾病的发病率呈逐年升高的趋势，其病理机制非常复杂，因此，发现结构多样性的SphK1抑制剂来缓解癌症和炎症性肠病迫在眉睫。研究人员基于此研究思路发现了含四氢吡咯烷的化合物，其对SphK1具有较好的选择性及抗细胞增殖活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类四氢吡咯烷类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备预防和/或治疗与Sphk1功能异常相关的疾病中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R为

C₁₆H₃₃，

优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为C₁₆H₃₃。

或者优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为

进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为

更进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为

更进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为