[发明专利]衍生化气相色谱-质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种衍生化气相色谱‑质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法；在药物样品中添加衍生化溶液，将硫酸二甲酯衍生为碘甲烷，通过气相色谱‑质谱联用检测碘甲烷的含量来得到硫酸二甲酯的含量；所述衍生化溶液为添加微量硫代硫酸钠的饱和碘化钠水溶液。采用本发明的方法能够实现药物中遗传毒性杂质硫酸二甲酯含量的准确测定，具有操作方便，能够降低非挥发性药物基质的干扰等诸多优点。

技术领域

本发明属于医药检测技术领域，涉及一种衍生化气相色谱-质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法，尤其涉及一种采用在线衍生化气相色谱-质谱联用法测定药物中遗传毒性杂质硫酸二甲酯含量的方法。

背景技术

遗传毒性杂质是一种DNA反应性物质，能够造成DNA损伤从而引起突变，并且有可能诱发癌症。为保障患者的用药安全，需要对药物中的遗传毒性杂质予以关注并进行控制。

硫酸二甲酯是一种强有力的甲基化试剂，广泛应用于药物及其中间体的化学合成中，当硫酸二甲酯直接应用于药物合成中时，则有可能存在未被完全清除而残留于药物中的风险。硫酸二甲酯进入人体后，其强力的化学反应性将转化为强有力的生物活性，从而导致基因突变并可能对人体产生致癌作用。因此，建立准确、耐用的分析检测方法对药物中的硫酸二甲酯进行定量测定至关重要。

目前对硫酸二甲酯的的检测方法主要有气相色谱法、液相色谱法及液相色谱-质谱联用法，但由于硫酸二甲酯无紫外吸收基团，极性大，稳定性差，因此准确测定药物中残留的痕量硫酸二甲酯极具挑战性。

通过对现有专利文献的检索发现，CN109696509A公开了一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，该方法将氨基比林作为衍生剂，与药品中硫酸二甲酯残留反应生成甲基化氨基比林，液质联用仪通过检测甲基化氨基比林间接检测药品中硫酸二甲酯残留。然而，其衍生反应时间长(2小时)，且在检测甲基化氨基比林的过程中难以避免其他药物基质的干扰，进而影响检测的专属性、精确度。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供了一种专属、耐用的在线衍生化的气相色谱-质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法；将硫酸二甲酯衍生转化为挥发性的碘甲烷，通过检测碘甲烷的含量来反映硫酸二甲酯的含量，从而实现药物中遗传毒性杂质硫酸二甲酯含量的准确测定，具有操作方便，能够降低非挥发性药物基质的干扰等诸多优点。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种在线衍生化气相色谱-质谱联用法测定药物中硫酸二甲酯含量的方法，在药物样品中添加衍生化溶液，将硫酸二甲酯衍生为碘甲烷，通过气相色谱-质谱联用检测碘甲烷的含量来得到硫酸二甲酯的含量；所述衍生化溶液为添加微量硫代硫酸钠的饱和碘化钠水溶液。

进一步的，在药物样品中添加衍生化溶液和乙腈制得供试品溶液；将硫酸二甲酯对照溶液和供试品溶液注入气相色谱-质谱联用仪，照外标法以碘甲烷峰面积计算得供试品溶液中硫酸二甲酯的含量；所述硫酸二甲酯对照溶液由硫酸二甲酯乙腈溶液和衍生化溶液配制而得。

进一步的，所述衍生化溶液中含碘化钠1.01～1.21g/mL，硫代硫酸钠0.0004～0.0006g/mL。在本发明的体系中，碘化钠浓度过低时，可能衍生不完全，过高时，碘化钠已经达到饱和；硫代硫酸钠过低时，可能无法保证碘化钠不被氧化，过高时，可能会导致衍生产物的降解。

进一步的，每0.04g药物样品中添加1mL衍生化溶液和1mL乙腈，得供试品溶液；每1mL 100ng/mL的硫酸二甲酯乙腈溶液加入1mL衍生化溶液，得硫酸二甲酯对照溶液。

进一步的，采用顶空气相色谱-质谱联用仪进行检测，色谱柱采用中等极性色谱柱(如VF-624ms)或极性色谱柱(如DB-WAXUI).

进一步的，检测过程中色谱柱以35～45℃为起始柱温，保持1～5min，然后程序升温至50～100℃，再程序升温至色谱柱的最高使用温度，保持1～10min。