[发明专利]抗体-药物偶联物制剂、制备方法及应用

说明书

本发明提供抗体‑药物偶联物(ADC)制剂(包括固体制剂、液体制剂及复溶制剂)、其制备方法及其应用。在一些实施方案中，本发明提供的固体制剂包含由抗体、连接子和药物模块构成的抗体‑药物偶联物，且还包含缓冲剂、保护剂以及表面活性剂中的一种或多种。在一些实施方案中，所述固体制剂为冻干制剂，其通过将包含由抗体、连接子和药物模块构成的ADC的液体制剂冻干获得，其中所述液体制剂中还包含缓冲剂、保护剂以及表面活性剂中的一种或多种。本发明的制剂可用于制备治疗癌症比如EGFR或HER2阳性的癌症的药物。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，特别涉及抗体-药物偶联物制剂、制备方法及应用。

背景技术

抗体-药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates，ADC)是由抗体和药物偶联得到的具有高度有效性和特异性的用于治疗癌症和其它病况的药物，其中抗体部分特异性结合在靶细胞上的抗原，使得药物可发挥其对靶细胞的细胞毒性或其它治疗效果。

和其它蛋白药物一样，抗体容易发生降解例如氧化，脱酰胺和片段化以及形成微粒和聚集体。蛋白药物中形成的微粒会使其在临床应用中产生风险，例如在所注射的药物配方中的微粒会引起所注射病人静脉的损伤或静脉的淤塞，除此之外，蛋白聚集是药物降解的主要途径之一，而且还有可能产生不期望的免疫原性。

对于ADC药物，药物的偶联本身会降低抗体的稳定性，改变其物理化学性质。因大部分偶联药物是疏水性小分子药物，所以ADC偶联物作为整体可能比未偶联的抗体在溶解性方面有所下降。同时，再加上ADC具有比未偶联抗体更复杂的异质的结构，使得ADC变得更加易于聚集，形成微粒和表面吸附。故ADC的不稳定、易聚集的问题大大增加临床应用中的风险。

发明内容

基于此，有必要针对ADC的不稳定、易聚集的问题，提供一种抗体-药物偶联物固体制剂，其具有优异的长期稳定性和加速稳定性。

一方面，本发明提供了一种抗体-药物偶联物(ADC)固体制剂，该固体制剂包含抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物由抗体、连接子和药物模块构成，所述固体制剂中还包含缓冲剂、保护剂以及表面活性剂中的一种或多种。本发明还提供了一种可以用来制备抗体-药物偶联物(ADC)固体制剂的液体制剂，及将固体制剂溶解后得到的可注射的液体制剂。

在一些实施方案中，所述抗体是人源化单克隆抗体；一些实施方案中，所述抗体是抗EGFR抗体或抗HER2抗体；一些实施方案中，所述抗体是抗HER2抗体；一些实施方案中，所述抗体是BAT-A。

在一些实施方案中，所述抗体的药物结合数(或药物抗体偶联比(DAR))选自2-8。在一些实施方案中，所述抗体的药物结合数选自3-5。在一些实施方案中，所述抗体的药物结合数选自2、4、6或8。在一些实施方案中，所述抗体的药物平均结合数选自2-8。在一些实施方案中，所述抗体的药物平均结合数选自3-5，比如3.3-3.7，或3.5。

在一些实施方案中，所述药物模块选自N-甲基-L-丙氨酰美登醇、DM1、DM4、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)和单甲基澳瑞他汀F(MMAF)中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述连接子选自SMCC、MC、MPA和MPEO；一些实施方案中，所述连接子是SMCC或MC。一些实施方案中，所述连接子是SMCC。一些实施方案中，所述连接子是MC。

在一些实施方案中，所述抗体-药物偶联物包含如式Ia的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物,

其中

X为氢或卤素；

Y选自氢、C¹-C⁶烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R⁵；