[发明专利]调整释放制剂

权利要求书

1.一种稳定的调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活性药物成分，以及调整释放剂，从而所述活性药物成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80％活性药物成分在此阶段结束时已被释放。

2.如权利要求1所述的调整释放制剂，所述制剂在水中具有以下释放性质：60分钟后约14％-约20％；180分钟后约51％-约61％；240分钟后约67％-约77％；360分钟后约90％-约95％；和420分钟后约95％-约99％，上述释放性质通过标准溶出率设备(根据例如USP的桨)用900ml水+0.5％LDAO以100rpm获得。

3.如权利要求1或2所述的调整释放制剂，其特征在于，所述调整释放剂是羟丙基甲基纤维素。

4.如权利要求3所述的调整释放制剂，其中所述药物具有x10≤50μm、x50≤100μm和x90≤200μm的粒度分布。

5.如权利要求4所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂在含乙醇介质中显示出与含有0.5％LDAO的水介质相似或减少的释放速率。

6.如前述权利要求中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂还包括包衣。

7.如前述权利要求中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂使用单一单位剂型，包括约25mg-约250mg游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯、约69mg-约135mg羟丙甲纤维素(2208型，特征是粘度为约80-约120cP(20℃))、约20mg-约160mg乳糖一水合物、约3mg-约38mg羧基乙酸淀粉钠、约2mg-约4.5mg硬脂酸镁和约1mg-约2.2mg胶态二氧化硅。

8.如权利要求7所述的调整释放制剂，其中所述游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯存在的量为约25-250mg。

9.如前述权利要求中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂使用单一单位剂型，包括压入直径约8mm的圆形片剂的等于或小于100mg的AFQ056。

10.如权利要求1-8中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂使用单一单位剂型，包括压入直径约11mm的圆形片的大于100mg的AFQ056。

11.一种生成如权利要求1所述调整释放制剂的工艺，所述工艺包括

(i)在高剪切造粒机中将AFQ056与填充剂、粘合剂和崩解剂混合

(ii)在混合下加入纯化水

(iii)在高剪切造粒机中捏合混合物

(iv)用筛磨机使颗粒通过筛

(v)在流化床干燥器中干燥颗粒

(vi)将干颗粒与调整释放剂、填充剂和助流剂混合，然后用筛磨机连续筛分并在扩散混合器中混合

(vii)将润滑剂过筛并加至来自扩散混合器的混合物

(viii)形成组合物。

12.如权利要求1-10中任一项所述的调整释放制剂用于治疗帕金森病左旋多巴诱发性运动障碍、脆性X综合征(Martin-Bell综合征)、脆性X综合征中的运动障碍、强迫症、孤独症、膀胱炎，用于治疗、防止或延迟以下疾病发展：神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨汀顿氏舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化，精神疾病如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛、疥疮以及药物滥用如酒精和尼古丁滥用及可卡因使用紊乱。