[发明专利]一种吲哚类化合物的氘代合成方法

说明书

本发明提供一种吲哚类化合物的氘代合成方法，将吲哚类化合物通过重水、催化剂、碱及溶剂混合反应在合适的反应温度和时间条件下，通过导向基团DG导向的碳氢键活化反应进行氢氘交换生成氘代吲哚类产物。本发明提供的方法反应条件温和，工艺简单，成本低，氘代位置选择性好，产率及氘代率高；并且，通过采用相对廉价的重水作为氘源，有效避免了氘代化合物制备过程中昂贵氘源的使用，能进一步降低氘代化合物的制备成本。

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种吲哚类化合物的氘代合成方法。

背景技术

氘(²H或D)具有稳定、无放射性的特点，在许多研究领域都有广泛的应用，包括微量分析中的标记、药物发现中化学物质的药代动力学性质的改善、动力学同位素效应研究中的反应研究。而吲哚可以说是自然界中最普遍的杂环，对我们的生命至关重要。它们在核酸、维生素、抗生素、激素、生物碱和色素中都有被发现。吲哚衍生物被广泛用于生产大量的工业产品，从药物、杀虫剂到除草剂。氘和吲哚的多功能性意味着氘代吲哚可能具有良好的发展潜力，氘代吲哚类化合物的制备显得尤为重要。目前，氘代吲哚类化合物的合成(Yau，W.；etc.，J.Labelled Compd.Radiopharm.1999,42,709；Murray，A.T.；etc.Org.Biomol.Chem.2016,14,3787；Kerr,W.J.；etc.ACS Catal.2017,7,7182.)主要是针对于吲哚的2或3位的氘代，或者对吲哚的不同位置无选择性地氘代且氘代率较低，而且这些方法还涉及到昂贵氘源(如氘气)和苛刻的反应条件(高压、高温)，使得这些方法的应用性和底物适用性都受到较大程度地限制。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的是提供一种吲哚类化合物的氘代合成方法，其中通过对其氢氘交换反应的反应历程、所采用的各个原料的种类及配比、相应反应条件等进行研究和改进，与现有技术相比能够有效解决氘代吲哚类化合物的氘代位置选择性差和氘代率低的问题，以及制备过程中反应条件严苛，所采用的氘源昂贵的问题。本发明利用催化剂、溶剂及碱，在含氘源条件下对吲哚类化合物通过碳氢键活化反应进行氢氘交换生成氘代吲哚类产物，反应条件温和，工艺简单，成本低，氘代位置选择性好，产率及氘代率高；并且，通过采用相对廉价的重水作为氘源，有效避免了氘代化合物制备过程中昂贵氘源的使用，能进一步降低氘代化合物的制备成本。

为实现上述目的，本发明提供的一种吲哚类化合物的氘代合成方法，通过以下步骤实现：取式(1)所示的吲哚类化合物、重水(D₂O)、催化剂、碱及溶剂混合反应，在合适的反应温度和时间条件下得到如式(2)所示的氘代吲哚类产物；所述反应的反应方程式如下：

其中：

导向基团(directing group，DG)的位置为吲哚环上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一种或两种。

R选自甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一种。

所述催化剂包括二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([Cp*RhCl₂]₂)或五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴(Cp*Co(CO)I₂)中的一种或两种；

所述碱包括醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)或醋酸铯(CsOAc)中的一种；

所述溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(CH₃CN)或四氢呋喃(THF)中的一种或两种；

所述温度范围为25～130℃；

所述时间范围为12～36h。