[发明专利]质子泵抑制剂与PD-1轴结合拮抗剂的组合及其用途

说明书

本发明属于抗肿瘤药技术领域，涉及质子泵抑制剂与PD‑1轴结合拮抗剂的组合及其用途。该组合中的质子泵抑制剂不仅具有选择性抑制肿瘤细胞的作用，可以选择性抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移和趋化，并提高肿瘤细胞PD‑L1表达，还可以增强PD‑1轴结合拮抗剂的疗效，抑制皮下移植瘤的生长和肺转移。另外，该组合还可以提高PD‑1轴结合拮抗剂的临床疗效，改善耐药现象，拓宽适用范围，降低临床用量，从而降低毒副作用，提高用药的安全性。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药技术领域，涉及两种活性成分的组合，尤其涉及一种抗肿瘤药物制剂组合。

背景技术

随着社会的发展，恶性肿瘤的发生率显著增加，对人类生命健康构成严重威胁。近年来，寻找有效且毒副作用小的治疗方法已经成为重中之重。

肿瘤免疫治疗(Tumor Immunotherapy)是继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后新崛起的一种肿瘤治疗技术，主要通过激活机体自身抗肿瘤免疫反应或者从体外培养和扩增后回输到病人体内的方法来增强甚至是激发机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。肿瘤免疫治疗的安全性高、特异性强、副作用小，成为肿瘤治疗研究的新热点。目前，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用(参见Bocanegra A.,Fernandez-HinojalG.,Zuazo-Ibarra M.,et al.,PD-L1 Expression in Systemic Immune CellPopulations as a Potential Predictive Biomarker of Responses to PD-L1/PD-1Blockade Therapy in Lung Cancer[J],Int.J.Mol.Sci.,2019,20(7):1631)。另外，由于肿瘤免疫治疗具有卓越的疗效和创新性，被《科学》杂志评为2013年度最重要的科学突破。

PD-1轴结合拮抗剂包括一系列与PD-1、PD-L1、PD-L2相关的结合拮抗剂或抗体，其可以特异性阻断PD-1/PD-Ls通路的信号传导，激活机体免疫反应(参见Sun Y.,Jing Y.,Huang M.,et al.,The PD-1/PD-Ls pathway is up-regulated during the suppressionof experimental autoimmune encephalomyelitis treated by Astragaluspolysaccharides[J].,J.Neuroimmunol.,2019,332:78-90)。然而，并非所有肿瘤患者都能从中获益，有的患者存在原发性耐药，有的患者存在继发性耐药，耐药现象明显(参见杨莹,白春梅,孙昭等,抗PD-1/PD-L1药物治疗肿瘤耐药机制研究进展,癌症进展,2017,15(12):1365-1368,1374)，适用范围相对较窄，只对如黑色素瘤或者非小细胞肺癌等特定瘤种或者某些特定患者有效，有效率低(约为20％～30％)，并且与其他药物联合使用时副作用显著。因此，如何提高PD-1轴结合拮抗剂的有效率，并且解决其耐药现象以及联用后的副作用，已成为亟待解决的问题。