[发明专利]7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺

说明书

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成工艺。本发明以2,5‑二甲氧基四氢呋喃和乙酰肼作为起始原料，经过取代、氰基化、脱乙酰基、环合、碘代反应获得。本发明制备方法简单，起始原料为2,5‑二甲氧基四氢呋喃，乙酰肼，廉价易得，同时前四步反应收率均达到85％以上，且产能也有很大提高，产品总收率在50％以上，纯度可达到99％以上。同时由于中间体产品质量很好，制备中间体IV时，减少了醋酸甲脒的用量。通过实验对比，该路线较传统工艺路线优势明显。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺。

背景技术

7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺为胺类有机物，可用作多种原料药的中间体。用途较为广泛。7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺传统的合成路线主要采用2-吡咯甲醛、羟胺磺酸为起始原料，反应过程中使用大量过量的羟胺磺酸，2-吡咯甲醛反应不完全，而且反应过程生成较多量的杂质。反应后处理过程中，经历4-5次提取，二次过滤，操作十分繁琐，工时很长。得到产品状态很差，为黑色油状物，包裹较多杂质，收率不高，成本较高。每次进行第二步反应投料前都需要测其含量，增加了操作步骤。在第二步反应中，加入的醋酸甲脒过量较多，一般在3eq左右，进一步增加了成本。

因此，现有合成方法中存在的各种不利于生产的因素，有待于开发一种环保、成本低，产率高的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，以替代传统的合成方法。

发明内容

为了克服现在有技术的缺陷，本发明设计了一条新的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(化合物I)的合成路线，该路线完全摒弃对羟胺氧磺酸的依赖，环保性大为提高。

本发明是通过如下技术方案实现的：

以2,5-二甲氧基四氢呋喃和乙酰肼作为起始原料，经过取代、氰基化、脱乙酰基、环合、碘代反应获得。

具体地，本发明包括如下步骤：

(1)2,5-二甲氧基四氢呋喃与乙酰肼经过取代反应得中间体I；

(2)中间体I经过氰基化得中间体II；

(3)中间体II脱乙酰基得中间体III；

(4)中间体III与醋酸甲脒环合得中间体IV；

(5)中间体IV经碘代后得化合物I。

步骤(1)中，所选用的溶剂为DMF，四氢呋喃，二氧六环中的一种；

2,5-二甲氧基四氢呋喃与乙酰肼物质量比为1:1，反应温度100-105℃。

步骤(2)中，所选用的溶剂为DMF，选用的试剂为草酰氯和羟胺；

滴加草酰氯温度控制在20-25℃，反应温度80-100℃。

步骤(3)中，选用浓盐酸或是40％氢氧化钠溶液或是40％氢氧化钾溶液，反应温度90-100℃。

步骤(4)中，所选用的试剂为甲醇，乙醇，丁醇中的一种；

中间体III与醋酸甲脒物质量比1:2.8-2.9之间，反应温度75-80℃。

步骤(5)中，所选用的溶剂为DMF，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)应控制8℃以下，优选3-8℃。