[发明专利]一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了中间体化合物I；该化合物可用于制备用于制备尼拉帕尼的关键中间体(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶；本发明还公开了该化合物的制备方法以及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶的制备方法。本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或偶联反应，不涉及对映体拆分操作，对设备要求低、三废低、步骤短、成本低、操作简单，工业化可行性高。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法；更具体涉及一种用于合成(S)-3-(4-溴基苯基)-哌啶的中间体及其制备方法。

背景技术

尼拉帕尼(Niraparib，2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺)，属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，主要用于BRCA1/2基因突变的病人，靶点明确，符合癌症精准医疗治疗，尼拉帕尼预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib，也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元以上。

目前主要用于合成尼拉帕尼的方法采用4-(3S)-3-哌啶基-苯胺为原料，但此方法无法避免使用叠氮化钠这一高危险试剂，在日益严峻的安全形势下，安全绿色的合成手段成为主流。

2014年，在Org.Process Res.Dev.2014,18,215–227中对合成路线提出较大改进，具体如下：

首次使用中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶用于尼拉帕尼合成，避免了使用叠氮化钠，同时开创性的使用酶催化合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶中间体，达到高ee值。但此路线合成步骤较长，所需的酶需要特定培养，工业化难度高。

虽然也有利用3-(4-溴苯基)-哌啶消旋体拆分得到光学纯品的方法报道，但需要三次重结晶才能得到合格的光学纯品，总体成本很高，导致该中间体始终没有成为尼拉帕尼生产的工业化原料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更简便的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种新的合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的中间体及其立体选择性制备方法。

本发明第一方面提供了一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R₁为C1～5的烷基；

(2)在惰性溶剂中，在氢气和催化剂存在下，将化合物I进行还原关环反应，从而得到化合物III：其中，R₁为C1～5的烷基；

(3)在惰性溶剂中，采用硼氢化钠和路易斯酸存在下，将化合物III进行还原反应，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶；

在另一优选例中，所述的铜盐可以为乙酸亚铜。

在另一优选例中，所述铜盐的当量数为1％～20％当量。

在另一优选例中，所述的氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺。

在另一优选例中，所述氧化剂的当量数为1～4当量。

在另一优选例中，所述的氰化试剂为三甲基硅氰。