[发明专利]一种KRAS抑制剂化合物

说明书

本发明提供了一种具备式Ⅱ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：本发明提供的上述KRAS G12C抑制剂化合物对KRAS突变有较好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病。

技术领域

本发明涉及一种新型KRAS G12C抑制剂化合物以及使用该抑制剂化合物预防或治疗KRAS G12C介导的疾病的用途。

背景技术

Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)突变在1984年NSCLC基因中首次被描述，是一种膜结合型的蛋白，定位于细胞膜内侧；同时位于EGFR信号通路上，对于肿瘤的发生及发展非常重要，正常情况下KRAS蛋白和GDP结合没有活性，当细胞外的生长分化因子把信号传到KRAS蛋白时，增强了其与GTP结合活性，使蛋白和GTP结合成为激活状态，信号系统开放。肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程都需要细胞内蛋白进行信号传导，而KRAS基因是传导蛋白的决定因素，KRAS突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响。KRAS突变通过激活其下游RAS-RAF-MEK-MAPK和P13K-AKT-mTOR等多种细胞信号转导通路促进细胞的增殖、转化和抗凋亡，从而导致肿瘤发生和发展。

据COSMIC统计结果显示，KRAS基因点突变发生率在人类所有肿瘤中约占30％，其中胰腺癌90％，结肠癌45％，非小细胞肺癌35％。80％的KRAS突变发生在第12位密码子，引起单个氨基酸替换，即甘氨酸(G)替换为丙氨酸(A)、半胱氨酸(C)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、精氨酸(R)和缬氨酸(V)，其中以甘氨酸(G)替换为半胱氨酸(C)最为常见。KRAS G12C突变蛋白，在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)；此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。

由于KRAS G12C突变在肿瘤患者中的较高的表达，还会使患者对其他靶向药物产生耐药性，引起了越来越多的专家及学者的高度重视。但是，直接针对KRAS G12C靶点抑制剂的药物研发受到生物化学复杂性的挑战，堪称肿瘤学“不可成药”靶标的代名词，制药界的“珠峰”，三十年来尚未攻克。

新药研发是一个快速发展的领域，技术的进步加快了候选药物的发现。在这些候选药物中，不仅需要对其药效学进行评价，药物代谢和动力学性质也是非常重要的新药筛选指标。理想的药物需要具有持久的药物作用时间和良好的生物利用度。每年都会有大量的候选药物因为其药代动力学参数和代谢特征不佳而被淘汰。因此，候选药物的代谢特征和药代参数是其是否能够成药的重要评价指标，良好的药动学参数和代谢特征是具有发展前景的先导化合物所必备的。因此，提供具有良好药代动力学特征的KRAS G12C抑制剂将有可能更有效的在体内发挥药效学作用。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新型的KRAS G12C抑制剂以及该抑制剂用于治疗KRAS G12C介导的疾病，例如癌症的用途。

用于解决问题的方案

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

一方面，本发明提供了一种具备式Ⅱ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：

其中，

R₁’选自未取代或被R₇’取代的C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R₂’选自未取代或被R₈’取代的C_6-10芳基和5-10元杂芳基；