[发明专利]二苯乙烯类似物在治疗糖尿病肾脏疾病中的用途

说明书

公开了式(I)、式(II)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗或抑制糖尿病肾脏疾病的药物中的用途：

领域

本公开大体上涉及药物化学领域。更具体地，本公开涉及二苯乙烯类似物。

背景

截止2017年全球约有4.25亿糖尿病患者，到2045年预计约有6.29亿人患有糖尿病(国际糖尿病联盟，IDF)。2017年中国约有1.14亿糖尿病患者，即在中国约每10个成人就有一名糖尿病患者，总患者数居世界首位。

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)，既往称糖尿病肾疾病(diabetic nephropathy,DN)，是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(chronic kidneydisease,CKD)。为糖尿病主要微血管并发症之一，是终末期肾病(End-stage renaldisease,ESRD)的常见原因。约20-40％的糖尿病患者将罹患糖尿病肾脏疾病，最终恶化为终末期肾病，需要透析治疗，甚至肾移植。高达10％的糖尿病患者因糖尿病肾脏疾病死亡。

糖尿病肾脏疾病患者因慢性高血糖导致肾脏组织损伤及功能损伤。病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等)，可呈现为肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏；出入球小动脉壁玻璃样变。临床表现以持续性白蛋白尿和/或肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)进行性下降为主要特征。

目前临床获批用于治疗糖尿病肾脏疾病的药物仅有血管紧张素II-1型受体(AT1R)拮抗剂(降压：络沙坦、厄倍沙坦)及钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(促进尿糖排泄：卡格列净)，缺乏治疗糖尿病肾脏疾病的特效药物。因此，该领域存在巨大的未满足的临床需求。

糖尿病主要特征表现为血葡萄糖水平持续、慢性异常增高。高血糖状态下，葡萄糖通过其醛基经非酶性糖基化反应(Maillard反应)与蛋白质、脂肪酸或核酸的游离氨基基团之间形成高于正常范围的一系列具有高度活性的稳定终产物，统称晚期糖基化终末产物(AGEs,advanced glycation end products)。高葡萄糖亦导致机体细胞糖酵解代谢通路受阻，转而生成活性二羟基，进而转化生成AGEs。

在糖尿病转化为糖尿病肾脏疾病的过程中，高AGEs导致肾脏进行性病变，如肾小球硬化，间质性纤维化、肾小管萎缩，及肾脏功能衰减。肾功能损伤，其排除AGEs能力则相应降低，反向导致机体循环AGEs浓度增加，进一步造成肾脏结构和功能损伤。

现有多项研究在开发可以抑制AGEs形成、减缓其诱导的终器官损伤的药物。目前还无任何相关药物上市。

2型糖尿病(占95％以上糖尿病亚型)分子发病及治疗机理研究显示，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK,AMP-activated protein kinase)和沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1,sirtuin 1,silent information regulator 2homolog 1)发挥重要作用。

概述

本公开的某些方面涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于降低晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)对AMPK抑制作用的药物中的用途：

本公开的某些方面涉及式(II)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于降低高浓度葡萄糖对AMPK抑制作用的药物中的用途：