[发明专利]可作为免疫调节剂的化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种小分子免疫调节剂，本发明同时公开了制备该小分子免疫调节剂的方法，本发明所述小分子免疫调节剂可用于治疗癌症或肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病等疾病，具有极大的临床价值。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种小分子免疫调节剂，制备该小分子免疫调节剂的方法，以及所述小分子免疫调节剂在医药方面的应用。

背景技术

免疫系统在控制和清除如癌症类的疾病中扮演着非常重要的角色。然而肿瘤细胞常常能够发展出逃逸或抑制免疫系统的监控的策略来促进自己的恶性生长。其中一个很重要的机制就是改变免疫细胞上共剌激和共抑制的免疫检查点分子的表达。阻断免疫检查点分子比如PD1的信号通路，已经被证明是非常有希望而有效的治疗手段。

程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)主要在激活的T细胞和B细胞中表达，当PD-1与其配体PD-L1结合之后便会抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子：PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与肿瘤微环境中T细胞上的PD-1结合导致PD-1通路被持续激活，T细胞的增殖和活化被抑制，使T细胞处于失活状态，无法杀伤肿瘤细胞，最终诱导免疫逃逸。

PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，属于B7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达于抗原呈递细胞(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生发展，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。

PD-1/PD-L1抑制剂是当前最热门的肿瘤免疫治疗药物之一。无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，均可有效阻断PD-1和PD-L1的结合，从而抑制PD-1通路，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

目前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单抗类药物，如尼伏单抗，潘利珠单抗，阿替珠单抗，度伐单抗，阿维单抗等。相比于单抗类药物经静脉注射给药或皮下注射给药方式，小分子独有的口服给药方式会极大提高患者的依从性，改善组织渗透性、减少应激性和免疫原性、易于给药、具有固定剂量和适用口服-口服联合治疗。因而，靶向阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将会在多种癌症的免疫治疗中具有很好的疗效。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种靶向阻断PD-1/PD-L1相互作用的小分子免疫调节剂，具体的，本发明提供式I结构的化合物，其异构体、混合物、溶剂合物、水合物、前药或其药学上可接受的盐：

其中，X₁、X₂相同或不同，且各自独立的选自化学键、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH₂-、-NH-、-O-；

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄各自独立的选自CH或N；优选地，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄中最多有2个同时为N；优选地，Y₁、Y₂不同时为N，Y₂、Y₃不同时为N。