[发明专利]一种超声可激活释放药物的白蛋白纳米粒子、其制备方法及应用

说明书

本发明公开一种超声可激活释放药物的白蛋白纳米粒子、其制备方法及应用，此超声可激活释放药物的白蛋白纳米粒子使用含有偶氮基团的小分子作为化学交联剂，以白蛋白为纳米粒子骨架，包载抗癌药物，通过去溶剂化的方法制备得到；此纳米粒子在正常生理条件下粒径为50‑300nm，分布均匀且稳定。在生物体可接受的超声波作用下，交联剂的偶氮键会断裂从而导致白蛋白纳米粒子结构破坏，快速释放其中包覆的药物，药物的释放量可以通过超声的时间和强度进行调控，最大释放量可达70％。依靠着超声的强穿透性，白蛋白纳米粒子可以实现在肿瘤组织处药物的快速可控释放。

技术领域

本发明属于生物医学新材料领域，具体涉及一种超声可激活药物释放的白蛋白药物纳米粒子、其制备方法，以及其通过超声作用释放药物方面的应用。

背景技术

白蛋白是血液中含量最丰富的血清蛋白，由于其水溶性高、稳定性好、生物相容性高等特点常被选择为药物载体，白蛋白的一级结构中存在大量的氨基酸残疾，为一些小分子(配体)提供了结合位点，使其对于不同种类的药物均能有效负载。作为药物运输的载体，研究最多的是人血清白蛋白(HSA)和牛血清白蛋白(BSA)。HAS是一种可溶性的单链球状蛋白，分子量是67kDa，由585个氨基酸组成，HAS与药物结合位点较多，可与水杨酸、华法林、安定、青霉素和青霉素等药物结合。BSA是一种球状心形蛋白，分子量为66kDa，具有无毒、低抗原性、可生物降解等优点。BSA肽链由583个氨基酸残基组成，提供了丰富的载药位点，也含有35个半胱氨酸残基，一个巯基，其余为二硫键，对维系蛋白质的空间结构起着重要的作用。

化学疗法是治疗常见肿瘤时不可缺少的重要手段之一，然而治疗过程中低的靶向性及大的毒副作用极大地阻碍了其在临床上的进一步应用。纳米药物传递系统则可以有效降低药物毒副作用，提高疏水性药物的溶解度，改善药物的代谢动力学，同时通过EPR作用(高通透性和滞留效应)增强实体瘤的被动靶向能力，提高药物在肿瘤处的富集。

含偶氮基团的小分子通常被用作于聚合反应的自由基热引发剂，广泛使用在化工、建筑、医学、食品、农业等行业。常用的分为有油溶性的偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)等和水溶性的偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)(ACVA)等。这类偶氮引发剂通常拥有对称的结构，遇热偶氮键分解，产生相应的碳自由基及氮气，反应几乎全部为一级反应，只形成一种自由基，且不易与溶剂和杂质反应，在常温下较为稳定。

白蛋白纳米粒子的制备方法大多条件温和简便，传统的有乳液法、去溶剂法和加热凝胶法，近年来发展的有纳米喷雾干燥、自组装法及nab-技术等方法。其中去溶剂化即通过脱水剂的去溶剂化作用除去白蛋白的水化膜，使白蛋白变性即可得到白蛋白带纳米粒子，为使纳米粒子再分散时稳定，制备时通常会以戊二醛等含醛基的交联剂进行交联以得到稳定的纳米粒子，由于含醛基交联剂在体内可能产生毒副作用，也有报道使用谷胱甘肽或半胱氨酸，通过巯基与二硫键的作用行成白蛋白纳米粒子。此类白蛋白药物纳米粒在正常生理条件下较为稳定，药物释放率不到20％，在酸性或者还原性条件下则具有药物的缓释效果，但无法在生理环境下完成药物的快速和可控释放。

总之，现有技术存在白蛋白纳米粒子在生理条件下无法可控快速释放药物的问题，只能在酸性或还原性等内源性刺激下缓慢释放药物，同时传统的光控释放具有组织穿透性差导致药物释放量低等缺陷亟待解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种超声可激活药物释放的白蛋白纳米粒子，其制备方法及其应用；本发明所述的纳米粒子具有粒径分布均匀，稳定的特点，在经过超声的作用下，纳米粒子可被破坏快速释放出包载的药物，药物释放量可根据超声的时间和强度控制，达到在体内肿瘤处快速可控药物释放的目的。