[发明专利]吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，公开了吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用，该吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物具有式(I)所示的结构。本发明提供的具有式(I)所示结构的吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性，同时，在动物水平上表现出良好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物、一种含有该吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物的药物组合物、前述吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物及药物组合物的应用。

背景技术

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为祌经营养因子酪氨酸受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKA，NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKB，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKC。

TRK激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展密切相关，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。

近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。

因此，近几年来，TRK融合蛋白己经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2011146336、W02010033941、WO2018077246等均公开了具有不同结构类型的TRK激酶抑制剂。

此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性的重要原因，近期临床上已经出现了TRK突变的病例，如TRKA G595R、G667C、G667S和F589L的突变(Russo M等.CancerDiscovery,2016,6(1)，36-44)、TRKC G623R和G696A的突变(Drilon A.等Annals ofOncology 2016,27(5),920-926)，而寻找新的TRK激酶抑制剂有望解决TRK突变引起的肿瘤耐药性问题。

另外，含氮芳杂环通常具有较好的成药性，典型的例子是ALK激酶抑制剂克唑替尼(Cui J.等.J.Med.Chem.2011,54,6342–6363)。WO2007147647和WO2007025540也分别公开了吡唑取代的吡唑并吡啶化合物和吡唑取代的咪唑并哒嗪化合物作为ALK激酶抑制剂及其在疾病治疗中的应用。

发明内容

本发明的目的之一是为了提供一种新的具有优异的抗肿瘤活性的吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物。