[发明专利]一种盐酸普萘洛尔的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸普萘洛尔的合成方法：一种盐酸普萘洛尔的合成方法，该方法以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料在碱性条件、相转移催化剂作用下醚化反应得到关键中间体3‑(1‑萘氧基)‑1,2‑环氧丙烷，然后与异丙胺在碱催化作用下经开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到盐酸普萘洛尔纯度在99.8％以上，是合成路线短、操作简单、适合工业化生产的制备方法。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种盐酸普萘洛尔的合成方法，具体说该方法是以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料经醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺经碱催化开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到纯品盐酸普萘洛尔，是合成路线短、操作简单、适合工业化生产的制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)，化学名为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，其化学结构如下所示：

盐酸普萘洛尔是由科学家詹姆斯布莱克等发明的第一种应用于β受体阻断剂，其作用机理是能竞争性抑制儿茶酚胺，常用于防治心律失常、心绞痛，对治疗高血压、心肌梗死、冠心病等具有较好的疗效，属于重磅式药物。随着临床应用的增加，近年来发现，该药有不少新的用途，还能用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、以及预防食道静脉曲张破裂等，临床应用极为广泛。

目前临床上常用的剂型有片剂和口服液两种，其片剂的规格为10mg/片，盐酸普萘洛尔口服液是法国医药公司Pierre Fabre研发的新剂型，已于2014年3月获FDA批准，可用于治疗增殖性婴幼儿血管瘤。

目前盐酸普萘洛尔的合成方法主要有以下两种方法：具体的为以下方法：

(一)以1-萘酚和环氧氯丙烷为原料经醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后在异丙胺条件下经开环反应、与盐酸成盐反应得到盐酸普萘洛尔，其原料来源广泛，但三步收率偏低，同时开环反应需要大量异丙胺为原料与溶剂参与反应，异丙胺本身沸点较低，回收过程中损失较大，而且，在第三步成盐反应过程中采用浓盐酸成盐过程中，因盐酸普萘洛尔水溶性较大，导致产品溶解损失较大，产品收率较低。因此工业化生产存在一定的局限性。其合成路线如下所示：

(二)以1-萘酚和1,3-二溴(碘)丙酮为原料经烷基化反应得到中间体，然后经硼氢化钠还原反应、与异丙胺亲核取代反应、盐酸成盐共计四步反应得到盐酸普萘洛尔，其合成路线简单，反应条件温和，但需要使用较为昂贵的1,3-二溴(碘)丙酮，原料成本偏高，同时，在第一步反应过程中因原料1,3-二溴(碘)丙酮活性高，很容易产生二取代的醚化物，不利于分离纯化，不利于工业化生产。其合成路线如下所示：

因此，需要一种合适的盐酸普萘洛尔的生产工艺，使得副反应较少，操作工艺简单，生产成本低，环境污染小的工艺。

针对以上技术难点，本发明提供一种新工艺，旨在提高反应的选择性，较少副反应发生，减少异丙胺用量，产物易于分离纯化，同时采用氯化亚砜与醇类溶剂进行成盐反应代替盐酸盐成盐，提高了收率。是一种适合工业化生产的方法。其合成路线如下所示：

发明内容

一种盐酸普萘洛尔的合成方法，该方法以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料在碱性条件、相转移催化剂作用下醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺在碱催化作用下经开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到纯品盐酸普萘洛尔，其中,采用氯化亚砜与醇类溶剂进行成盐反应。

本发明技术方案中：醚化反应温度为25-120℃，优选反应温度为40-80℃。

本发明技术方案中：醚化反应时间为3-9h，优选反应时间为4-6h。