[发明专利]一种生物组织水凝胶粘合剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种生物组织水凝胶粘合剂及其制备方法，通过合成接枝多巴胺的马来酰化透明质酸，并对其进行紫外光聚合成型和氧化剂增强，制备了生物组织水凝胶粘合剂。通过上述方式，本发明无需进行醛基化，不仅能简化制备过程，还能够使制得的前驱体溶液粘度高、不易分散，在紫外光的照射下易于原位成型，能够良好地贴合生物组织。同时，本发明通过提高马来酰基的取代度，大幅提高了多巴胺的取代度，使制得的生物组织水凝胶粘合剂具有更高的粘结强度；并利用高碘酸钠对水凝胶进行氧化增强，进一步提高其在潮湿环境下的持久粘附性能。且本发明制备的生物组织水凝胶具有优异的止血封闭性能和较好的柔韧性，能够满足实际应用的需求。

技术领域

本发明涉及生物组织粘合剂技术领域，特别是涉及一种生物组织水凝胶粘合剂及其制备方法。

背景技术

生物组织粘合剂是一种用于生物组织粘合、局部组织出血封闭和修复的生物医用材料，在外科手术中可以替代或辅助缝合线，可以更快地施加，减轻疼痛并消除拆线的需要。理想的生物组织粘合剂主要有以下要求：良好的生物相容性、高粘合强度、粘合速度快、生物可降解等。

目前，临床上使用的商业化的粘合剂主要是氰基丙烯酸酯和纤维蛋白类粘合剂。其中，氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然具有一定粘结强度，但是普遍耐水性能差，同时不可避免产生甲醛，刺激生物组织产生副作用；且氰基丙烯酸酯类粘合剂机械性能较脆，对柔软组织的适应性差，进一步限制了其适用范围。纤维蛋白类粘合剂虽然对生物组织破损可以起到一定密闭效果，但是在潮湿环境下的持久密封性能弱，且生物组织会对纤维蛋白原产生免疫反应，造成一定副作用，限制了此类粘合剂的应用范围。因此，有必要开发其他类型的粘合剂，以满足应用需求。

水凝胶作为一类具有三维网状交联结构的聚合物，其结构与人体细胞外基质结构类似，是一种理想的生物组织粘合剂材料。在水凝胶的各类合成材料中，透明质酸是细胞外基质的主要成分之一，具有特异性细胞识别位点，可以与细胞受体相互作用，对细胞的生长、迁移、黏附具有重要作用，具有良好的生物相容性及生物可降解性，因而在生物医用材料领域得到了广泛应用。同时，由于透明质酸的结构单元上具有羧基、羟基等丰富的官能团位点，可以按照用途设计接枝反应，针对透明质酸的各类接枝改性得到了研究者们的广泛关注。

公开号为CN107158453A的专利提供了一种透明质酸组织粘合剂的制备方法，该专利采用马来酰基、醛基及多巴胺盐酸盐对透明质酸钠分子进行修饰，通过透明质酸醛基化的工艺提高接枝多巴胺的含量，从而提高透明质酸组织粘合剂的粘结强度。尽管醛基化能够利用醛基与多巴胺的氨基之间的席夫碱快速缩合反应原理提高多巴胺的引入量，但该方法能够引入的多巴胺有限，该专利中多巴胺的摩尔取代度为0.1～0.6，仍有待提高；同时，醛基化会使物质的分子量下降，从而使得到的透明质酸组织粘合剂变稀，流动性大，增加了原位成型的难度。此外，该专利制备的透明质酸组织粘合剂较脆，限制了其应用范围。

有鉴于此，当前仍有必要提供一种多巴胺取代度高、易于原位成型且更加柔韧适用的生物组织水凝胶粘合剂，使其具有优异的生物组织粘附性能和止血密封性能，以满足实际应用的需求。

发明内容

本发明的目的在于针对上述问题，提供一种生物组织水凝胶粘合剂及其制备方法，在不进行醛基化的情况下，通过合成接枝多巴胺的马来酰化透明质酸，并对其进行紫外光聚合成型和高碘酸钠氧化，从而制备了易于原位成型、且具有优异粘附性能的生物组织水凝胶粘合剂。

为实现上述目的，本发明提供了一种生物组织水凝胶粘合剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、马来酰化透明质酸的制备：将透明质酸按预设质量体积比分散于非质子溶剂中，充分搅拌得到透明质酸溶液；再将预定量的马来酸酐溶解于所述非质子溶剂中，并加入所述透明质酸溶液中，使所述透明质酸与所述马来酸酐的质量比为1:(1～5)，在40～60℃下反应24～48h后，对反应液进行离心，并用碳酸氢钠溶液将离心后的上层液体的pH调节至8～9，经丙酮沉淀并抽滤后得到沉淀物；用透析膜对所述沉淀物进行透析，透析后经冷冻干燥，得到马来酰基摩尔取代度为0.5～3的马来酰化透明质酸；