[发明专利]II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗

说明书

本发明涉及II型抗CD20抗体与选择性Bcl‑2抑制剂的组合治疗。本发明涉及组合疗法，所述组合疗法涉及II型抗CD20抗体和选择性Bcl‑2抑制剂用于治疗患有癌症特别是表达CD20的癌症的患者。

本申请是申请日为2013年9月6日的中国专利申请201380057990.6“II 型抗CD20抗体与选择性Bcl-2 抑制剂的组合治疗”的分案申请。

本申请要求2012年9月7日提交的美国临时号61/698,379的优先权，所述申请的内容以其整体通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及组合疗法，所述组合疗法涉及II型抗CD20抗体和选择性Bcl-2抑制剂用于治疗患有癌症特别是表达CD20的癌症的患者。

背景技术

CD20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B(pre-B)和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine, M.A., 等人, J. Biol.Chem. 264 (19) (1989) 11282-11287；和Einfield, D.A., 等人 EMBO J. 7(3) (1988)711-717)。CD20见于大于90％的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表面上，其在早期前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。具体地，CD20在大于90%的B细胞非霍奇金(Hodgkin) 氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson,K.C., 等人, Blood 63(6) (1984) 1424-1433)，但是在造血干细胞、原B细胞、正常浆细胞、或其它正常组织上没有找到(Tedder, T.F., 等人, J, Immunol. 135(2) (1985)973-979)。

CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。该区的长度与其它B细胞特异的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原I1类α或β链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸(Komaromy, M., 等人, NAR11(1983) 6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残基，而仅有2个是碱性残基，表明该区具有强净负电荷。GenBank登记号为NP-690605。CD20被认为可能参与调节B细胞活化和分化过程中的(多个)早期步骤(Tedder, T.F., 等人, Eur. J. Immunol. 16(1986) 881-887)并且可作为钙离子通道发挥功能(Tedder, T.F., 等人, J. Cell.Biochem. 14D (1990) 195)。

存在在其CD20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗CD20抗体(Cragg, M.S., 等人, Blood 103 (2004) 2738-2743；和Cragg, M.S., 等人, Blood101 (2003) 1045-1052)。I型抗体，如例如利妥昔单抗(rituximab)在补体介导的细胞毒性中是有效的，然而II型抗体，如例如托西莫单抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡与伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶细胞死亡。

下表1中总结了I型和II型抗CD20抗体共享的共同特征。

表1:

I型和II型抗CD20抗体的特性