[发明专利]胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用

说明书

本发明提供了一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用。具体地，本发明公开了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物可抑制胺基脲敏感性胺氧化酶。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂。

背景技术

胺基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)是一类含多巴胺醌基的胺氧化酶，属于氨基脲敏感性胺氧化酶家族的一员，也被称为血管粘附蛋白-1，VAP-1(vascular adhesion protein 1)。在动物体内主要由AOC3基因编码。哺乳动物的平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞SSAO含量较丰富，血管系统、软骨、肾脏等多种脏器也有表达。在哺乳动物中，SSAO分为两种类型即膜结合型和可溶型。不同物种、同一物种的不同组织间酶的活性差异很大。SSAO能将内源性或食物中的胺类催化代谢为醛类，并伴随产生过氧化氢和氨。在体内的天然代谢底物主要是脂肪族胺和芳香胺，其中甲胺(Methylamine,MA)和氨基丙酮(Aminoacetone)被公认为SSAO的生理底物，分别被催化为甲醛和丙酮醛。在内皮细胞，SSAO以血管粘附蛋白-1的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附、渗出过程。

大量研究证实，SSAO及其代谢产物与动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖、中风，慢性肾病，视网膜病变，慢性阻塞性肺病(COPD)，自身免疫性疾病，多发性硬化症，类风湿性关节炎，关节炎引起的疼痛，阿尔茨海默病等炎症相关性疾病密切相关。据报道SSAO/VAP-1在癌症生物学中发挥重要作用，SSAO/VAP-1小分子抑制剂减少黑色素瘤和淋巴瘤中促血管新生因子骨髓细胞的数量。近年来也有研究提示，SSAO功能异常在肝病如脂肪性肝病等疾病发生发展过程中发挥作用。脂肪性肝病合并炎症反应并进展后会发展为非酒精性脂肪肝，并有一定比例病人在一段时间后进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

鉴于SSAO功能在各类与炎症相关疾病的病理过程中有重要作用，寻找对其高效的抑制剂对于控制SSAO异常所致的疾病具有非常重要的价值和意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的SSAO抑制剂及其制备方法和用途。

本发明第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：

其中，

A选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳环；

R¹选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的-(CH₂)_m-O-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C(O)NR⁴R⁵；

m选自下组：1、2、3或4；

R²、R³各自独立地选自下组：H、F、-OH、＝O、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；或R²、R³单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(R²、R³与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)；