[发明专利]Scg3作为治疗靶标在制备治疗血管增生型或渗出型疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及分泌粒蛋白III作为药物靶标在制备治疗血管增生型或渗出型疾病的药物中的应用。采用药物治疗来抑制Scg3功能，能治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、血管增生型糖尿病视网膜病变、血管增生型老年性黄斑病变、糖尿病脚病和各种不同的肿瘤。Scg3的特点是疾病特异性。因此，抗Scg3疗法的特点是选择性地抑制疾病血管的增生或渗出，而对正常血管的副作用极小。

本申请是分案申请，其原申请的申请日为2016年5月6日、申请号为201610297883.6、发明名称为“定量配体组学技术在系统鉴别配体及配体疗法中的应用”。

技术领域

本发明涉及用定量配体组学技术来系统地鉴别疾病相关的细胞配体、年龄相关的细胞配体以及受体特异性配体，并用它们作为靶标来开发各种配体疗法。分泌粒蛋白III(secretogranin III,Scg3)可作为靶标来开发配体疗法的各种药物，以治疗各种血管增生型疾病，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、血管增生型糖尿病视网膜病变、血管增生型老年性黄斑病变和各种肿瘤。

背景技术

细胞配体如胰岛素、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等是非常有价值的治疗靶标。有益的配体如胰岛素，可直接用于疾病治疗。而VEGF在血管增生型疾病中是有害的配体，可通过阻断VEGF来治疗疾病。与细胞内蛋白相比，细胞配体作为治疗靶标的优点是，它能在细胞外直接调控相对应的细胞表面受体，从而影响许多不同细胞的功能。然而，开发配体疗法的瓶颈是现有技术不能有效鉴别未知配体。而更为困难的是，如何预测哪些配体会在病理过程中起关键作用并有治疗价值。因此，有治疗价值的配体通常都是因个而异地被鉴别出来。在本发明之前，配体组学技术还从未被报道过，也不可能系统地鉴别所有能与细胞表面结合的配体、疾病特异性配体、年龄相关性配体或受体特异性配体，并系统地分析它们的治疗价值。

常规的噬菌体展示技术被广泛地应用于从抗体文库及多肽文库中鉴别有特异性结合功能的抗体和多肽。然而，这些鉴别出来的抗体和多肽并不是内源性配体，也不能提供病理机制及配体疗法的靶标。噬菌体展示技术只能从常规的cDNA细胞蛋白文库中鉴别出高比例的错位读码框的非内源性与非正常多肽，其原因主要是细胞蛋白的读码框在噬菌体展示技术cDNA文库读码框的不可预测性。因此，常规的噬菌体展示技术并不能用于鉴别真正的细胞配体。基于同样原因，尽管常规噬菌体展示技术可以与下一代基因测序方法(Nextgeneration DNA sequencing，NGS)相结合，但这一结合并不能鉴别真正的内源性配体，主要是因为蛋白读码框的不可预测性。

为解决这一难题，新开发的开放性读码框噬菌体展示技术(open readingframephage display,OPD)能有效地鉴别具有特殊结合力和功能性的细胞蛋白，包括细胞配体及吞噬配体(Caberoy et al.,J.Mol.Recognit.,23:74-83(2010)；Caberoy et al.,Exp.Cell Res.,316:245-257(2010))。虽然已有研究人员将开放性读码框噬菌体展示技术与下一代基因测序相结合来鉴别细胞内蛋白与蛋白的相互作用(Di Niro et al.,NucleicAcids Res.,38:e110(2010))。但是OPD-NGS技术还没有被用来系统鉴别所有细胞配体、疾病特异性配体，受体特异性配体及年龄相关性配体。

目前的OPD技术鉴别疾病特异性配体有如下困难：1)传统的筛选方法只能低效率鉴别被噬菌体展示技术提纯的细胞配体；2)并不能系统地测定所有鉴别出的配体的结合力和功能活性；3)并不能系统地鉴别哪些是疾病特异或年龄相关的配体。因此，目前所有已知的疾病相关的配体都是因个而异地被鉴别出来，快速可靠地挑选有治疗价值的配体来发展新的配体疗法十分困难。