[发明专利]法匹拉韦在治疗冠状病毒感染方面的应用

说明书

本发明涉及式I所示法匹拉韦类化合物，及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，及含有此化合物的药物组合物，用于治疗冠状病毒的感染。

技术领域

本发明涉及下面式I所示化合物法匹拉韦，其几何异构体及其药物上可接 受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，及含上述化合物的药物组合物， 用于治疗冠状病毒特别是SARS和2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染方面 的用途。

背景技术

法匹拉韦(式I化合物),化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是一种核 苷类似物的药物，是一种病毒RNA聚合酶抑制剂。该类药物是一种广谱抗病 毒药物，目前已在日本被批准作为抗流感药物上市。

法匹拉韦对丝状病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、披膜病毒科等烈 性RNA病毒科成员以及正黏病毒科、副黏病毒科、小RNA病毒科、黄病毒科 等其他RNA病毒科成员在体外及体内均具有良好的抑制效果，但是对冠状病 毒的活性未见报道。法匹拉韦在进入细胞后能够被转化为三磷酸活性形式， 在病毒RNA的转录与复制时掺入RNA链，非特异性终止病毒RNA链的延伸， 进而实现抗病毒作用。

有研究报道，T-705在vero E6细胞系上能够有效抑制病毒感染后上清中的 病毒滴度，对EBOV扎伊尔型的半数抑制浓度(IC50)为67μmol/L。利用I型 干扰素受体缺陷的IFNAR-/-C57BL/6小鼠模型进行体内药效学研究结果显示， 在安慰剂组100％死亡的攻毒剂量下，以300mg/kg/d的给药剂量从第6天开始给 药至第13天，保护率为100％，与此同时，体质量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶 和病毒血症等参数也有明显改善。英国防卫科学与技术实验室的相关研究结 果显示，法匹拉韦在1.95g/L的高浓度时对Vero C1008细胞无细胞毒性，当药 物浓度在62.5mg/L以上时，可以完全抑制EBOV扎伊尔型对细胞的CPE作用。 在I型、II型干扰素同时缺陷的A129小鼠模型中，以安慰剂组100％死亡的剂量 对小鼠进行攻毒，攻毒之后1h立即以300mg/kg/d(2次/d，每次150mg/kg) 的给药剂量进行灌胃给药，连续给药14d，能够保护100％的小鼠免于死亡， 且给药组的小鼠体质量具有显著改善。

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新 毒株。2019新型冠状病毒感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度 可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、 脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、 咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出 现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症 肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰 竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘 迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺 不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器 官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。目前，针对 新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。

发明内容

本发明目的是发现对冠状病毒特别是SARS和2019新型冠状病毒 (2019-nCoV)有抗病毒活性的药物，可用于其感染引起相关疾病如单纯性感 染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸 衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等的救治。本发明通过创 造性的研究发现式I所示化合物法匹拉韦，具有抑制SARS和2019新型冠状 病毒(2019-nCoV)复制方面的功能，在治疗SARS和2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的疾病方面具有很好的治疗效果。

本发明提供具有式I结构的化合物，其几何异构体，及其药物上可接受的 盐和/或其溶剂化物或其水合物: