[发明专利]一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法

说明书

本发明公开了一种一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2‑(2‑乙酸基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸和2‑(2‑乙酸烷基酯基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定。本发明提供的合成方法克服了目前痛灭定制备工艺依赖N‑甲基吡咯的不足，是一种低成本、低污染、高收率的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别是一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。

背景技术

痛灭定(Tolmetin)，化学名：1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸，是一种非甾体消炎镇痛药，由美国McNeil公司研发，1976年美国FDA批准上市。其作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎药相似，但副作用较轻，较易被病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强，而比吲哚美辛和保泰松弱，其镇痛作用与布洛芬相当，解热作用也较强，口服后吸收快而安全。

目前，痛灭定的合成路线主要有以下几种方式：

(1)日本专利(kokai8202270)发明了一种以1-甲基-2-(2-乙酸乙酯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为原料合成痛灭定的方法。将1-甲基-2-(2-乙酸乙酯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯与对甲基苯酰氯依次经过酰化、水解、脱羧、酸化获得痛灭定。该方法原料不易得，成本高，且总收率仅有10％。

(2)德国专利(DE2339140A1)发明了一种以1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸乙酯为原料的制备方法。将1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸乙酯与光气发生酰化，再与对甲基苯基溴化镁反应，产物经水解制得痛灭定。该工艺使用光气作为酰化剂毒性太大。

(3)西班牙专利(ES456334A1)发明了一种以5-氯-1-甲基-2-吡咯甲醇和硫酸二甲酯反应后，产物依次经过碘代、氰基化，再用稀硫酸水解制备痛灭定的合成方法。该方法原料成本高，使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂毒性大。

(4)中国专利(CN101177411A)发明了一种以N-甲基吡咯为原料，经苯甲酰氯酰化后，产物在锰配合物存在下与甲烷三羧酸三乙酯反应生成中间体1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，该化合物经皂化、酸化、脱羧反应得到痛灭定的合成方法。该方法工艺过程复杂，以N-甲基吡咯为原料，成本高。

(5)中国专利(CN103435527B)发明了一种痛灭定的制备方法。以N-甲基吡咯为原料，与草酰氯单乙酯发生反应，酰化产物经还原、低温缩合、再酰化、水解酸化制得痛灭定。该方法经五步反应得到痛灭定，总收率达60％。但该方法中以N-甲基吡咯为原料，工艺成本高。

(6)美国专利US4363918保护了使用丙酮二羧酸、甲胺和氯乙醛制备2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，但未给出具体的实施方法。并且，丙酮二羧酸是一种十分不稳定的晶体，受热极易分解，不宜储存，价格昂贵，商业化程度差，使用丙酮二羧酸为起始原料无法实现痛灭定的工业化生产。

现有公开的痛灭定合成路线大多依赖N-甲基吡咯，N-甲基吡咯市场价格大幅上涨显著降低了痛灭定工艺的经济效益。

发明内容

本发明的目的是克服目前痛灭定制备工艺依赖N-甲基吡咯的不足，提供了一种低成本、低污染、高收率的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。

一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸和2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定。

具体地，所述合成方法包括以下步骤：

(1)柠檬酸或一水合柠檬酸与浓硫酸反应，反应结束后，在冰水中结晶，低温过滤，制得含硫酸的丙酮二羧酸粗品；